黏多糖贮积症ⅱ型ids基因突变谱研究-study on mutation spectrum of type ii ids gene in mucopolysaccharide storage disease.docx

专业术语MPSIImucopolysaccharidosistypeII黏多糖贮积症II型IDSiduronate-2-sulfatasegene艾杜糖-2-硫酸酯酶基因ARandrogen-receptorgene雄激素受体基因SRYsexdeterminationregionYgene性别决定基因FMR-1fragileXmentalretardation1geneX脆性综合症基因I2Siduronate-2-sulphatase艾杜糖-2-硫酸酯酶PCRpolymerasechainReaction聚合酶链式反应PAGEpolyacrylamideGelElectrophoresis聚丙烯酰胺凝胶电泳cDNAcomplementaryDNA互补DNAmRNAmessengerRibonucleicAcid信使核糖核酸CpGcytidine-phosphate-guanosine胞嘧啶-磷酸-鸟苷酸APammoniumpersulfate过硫酸铵TEMEDN,N,N,N-tetramethylethylenediamineN,N,N,N-四甲基二乙胺RFLPrestrictionfragmentlengthpolymorphism限制性片段长度多态性STRshorttandemrepeat短串联重复序列PTCprematureterminationcodon提前终止翻译的密码子VII学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日前言黏多糖贮积症II型（MucopolysaccharidosisTypeII，MPSII，OMIM309900）（又称Hunter综合症）是一种罕见的X连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，由于黏多糖贮积造成的多系统病变的疾病。1917年由加拿大CharlesHunter首次描述并报道。其发病率约为1/100,000-1/170,000男婴[1]。该病是由于溶酶体内的艾杜糖-2-硫酸酯酶基因(iduronate-2-sulfatasegene,IDS)突变,使艾杜糖-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulphatase,I2S）缺陷,导致分解不完全的硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素大量贮积于全身各种脏器和组织中,一部分可随尿液排出体外。该病临床表现为矮小身材、面容丑陋、多发性骨骼畸形、肝脾肿大，其起病年龄、疾病严重程度、病情的发展情况多样性极大。临床上按是否累及中枢神经系统分为重型和轻型。重型患者一般18-36个月起病[2],累及中枢神经系统，有智力落后等表现，少年期死亡。轻型患者一般10岁前发病,不累及中枢神经系统，临床症状较轻者寿命一般不受影响。虽然目前针对MPSII酶替代疗法已进入临床试验阶段，尚无该疗法能改善中枢系统相应症状的报道。因此对该疾病分子遗传学研究将有助于优生优育和将来对患者治疗策略的制定。黏多糖是蛋白多复合物的代谢产物之一，后者是构成人体细胞结缔组织的主要成分，并广泛存在于哺乳动物细胞内。蛋白多糖复合物构成细胞外基质，围绕机体细胞构成复杂网络，并发挥类似胶水的作用，将细胞链接在一起，它们的分解代谢首先由组织蛋白酶使蛋白多糖复合物的肽链分离并水解，然后经葡萄糖苷酶等逐步降解，最后释出多糖。整个降解过程必须在溶酶体中进行。黏多糖有许多不同种类，每一种分布在机体内的特定部位（表1）。表1不同种类黏多糖在机体中的分布种类机体中分布的部位透明质酸各种结缔组织、皮肤、软骨、关节液硫酸软骨素软骨、角膜、骨、皮肤、动脉硫酸皮肤素皮肤、血管、心脏、心血管硫酸乙酰肝素肺、动脉、细胞表面肝素肺、肝、免疫细胞硫酸角质素软骨、角膜、椎间盘MPSII的黏多糖代谢主要涉及硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素，这两种黏多糖的代谢的第一步需要溶酶体中的艾杜糖-2-硫酸酯酶（I2S）参与。MPSII患者由于IDS基因突变，导致其编码的I2S酶部分或全部地失活。因此，分解不完全的硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素大量贮积于全身各种脏器和组织中，影响相应组