TGFβ1SmadsBMP7信号通路在肾间质纤维化中机制及中医药干预研究进展.docVIP

TGFβ1SmadsBMP7信号通路在肾间质纤维化中机制及中医药干预研究进展 　　【关键词】TGF-β1/Smads/BMP7信号通路；肾间质纤维化；机制；中医药干预 　　肾间质纤维化（renalinterstitialfibrosis，RIF）是慢性肾脏疾病发展至终末期肾衰竭的共同途径及病理基础，以肾小管萎缩，大量炎性细胞浸润，肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质成分（extracellularmatrix，ECM）过度堆积而取代正常肾脏结构，造成肾功能不全与丧失为特征［1］。近年来对肾间质纤维化机制的不断深入研究，发现TGF-β1/Smad及其介导的小管上皮细胞向间充质细胞转分化（epithelialtomesenchymaltransition，EMT）与肾间质纤维化有着密切的关系，而BMP-7是一种内源性肾脏保护因子，具有显著的抗纤维化作用。现就TGF-β1/Smad/BMP-7信号转导通路机制与相关中医药干预研究综述如下： 　　1TGF-β/Smad/BMP-7信号通路成员的结构及生物学特性 　　1.1TGF-β及其受体的结构和生物学特性转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）是多效能细胞因子，1978年被Delaro和Todaro首次发现，它可以诱导ECM蛋白在间质细胞表达，刺激产生蛋白酶抑制剂阻止ECM酶解。若TGF-β过度表达可以形成组织纤维化。TGF-β有5种异构体，其中TGF-β1-3存在哺乳动物中［2］，以TGF-β1表达量最高，它以无活性形式存在于组织中，能被组织局部的血栓素A2、酸性因子、纤溶酶及凝血酶原激活物激活，产生两条分子量为12500的多肽链，通过二硫键结合形成同源二聚体，以二聚体形式存在的TGF-β方具有生物活性。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受体是目前研究较多的属跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGF-β受体，其中Ⅱ型受体能单独结合TGF-β。Ⅱ型受体与配体结合后又可吸引Ⅰ型受体，并使其磷酸化而传递信号。 　　1.2Smad分子结构和及功能Smads家族是TGF-β家族信号转导通路中的胞质递质。Smad蛋白是TGF-β受体后下游的信号转导因子，Smads在整个发育过程及所有的成熟组织中广泛表达［3］。哺乳动物Smads目前发现有8种，即Smad1-Smad8。Smad蛋白在TGF-β受体信号转导中的作用可分为3类，Ⅰ类Smad是受体激活的Smad（R-Smad），包括Smad1-3、5、8、9，能直接与Ⅰ型Ser/Thr激酶受体结合而被受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）磷酸化而激活；Ⅰ型受体激活的PSTK能特异的磷酸化Ⅰ类Smad，它们与辅Smad形成二聚体转入核内与DNA结合转录因子，形成活性的转录复合物，促进靶基因的转录。Ⅱ类Smad为辅Smad（co-Smad），有Smad4。它虽然不是受体的直接底物，但能通过与Ⅰ类Smad形成二聚体，参与TGF-β信号转导，调节靶基因转录［4］。Ⅲ类Smad蛋白是抑制性Smads（I-Smads），包括Smad6和Smad7，已在肾脏中有发现［5-6］。I-Smads可与TGF-βⅠ型受体结合，但因缺乏关键性的磷酸化受体位点而阻止R-Smads磷酸化。 　　1.3BMP-7结构及功能BMP-7又称骨蛋白-1（osteogenicprotein-1，OP-1），主要在肾、骨组织中表达，单体有7个半胱氨酸残基，其中6个半胱氨酸残基形成3对二硫键，另外一个用于形成链间的二硫键，借此连接两条多肽链而形成有活性的二聚体形式。BMP-7参与细胞内信号传导、调节细胞增生、分化和凋亡、调控组织发育和形态维持。成熟而有活性的BMP-7是一种同源二聚体糖蛋白，BMP-7可以释放到细胞外与机体各处靶细胞表明特殊的受体结合，介导Smad细胞间信号，激活特殊的基因发挥作用［7］。BMP-7是内源性抗肾纤维化的调节因子，作为正调节因素的对应物，有制约肾纤维化的作用［8］。 　　2TGF-β/Smads信号通路转导机制 　　Smads蛋白是将TGF-β信号从细胞外转导到细胞核内的关键步骤。TGF-β首先在细胞外与TGF-β受体Ⅲ结合形成复合物，TGF-β直接与受体Ⅱ结合或被传递给处于自动磷酸化的受体Ⅱ，形成二元复合物，随后磷酸化激活受体Ⅰ［9］，形成三元/二元复合物，使靶细胞内与膜受体偶联的GS区活化而形成信号复合物，活性TGF-β受体Ⅰ的激酶区直接使Smad2/3MH2结构域的SSXS基序磷酸化，进一步与Smad4形成异源寡聚体复合物，转移到细胞核与其他转录因子共同调节相应靶基因转录。Smad6-7能牢固的与TGF-β受体Ⅰ结合使Smad2/3无法磷酸化而阻断信号转导通路。 　　3BMP-7与肾纤维化 　　BMP-7能够保持肾脏电解质平衡