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促性腺激素释放激素类似物在妇科疾病治疗中的应用 　　摘要 促性腺激素释放激素类似物广泛用于妇科疾病治疗，掌握其作用特点和使用方法可取得较好的效果。本文简要介绍促性腺激素释放激素类似物在妇科疾病治疗中的应用。 　　关键词 促性腺激素释放激素类似物 妇科疾病 治疗 　　中图分类号：R977.12 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）21-0006-03 　　促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）类似物问世已有近40年历史，现被广泛用于妇科生殖和内分泌疾病、辅助生育以及部分肿瘤等治疗，并获得了较好的临床效果。 　　1 GnRH的作用机制 　　GnRH是下丘脑分泌的十肽激素，通过垂体门脉系统以脉冲方式释放，与垂体上的特异性受体结合后产生刺激垂体前叶细胞分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone， LH）的作用。GnRH的高频释放使LH的合成及分泌多于FSH，低频释放使FSH的合成及分泌多于LH。但GnRH的释放和FSH、LH的水平也受到卵巢激素的反馈性调节。在月经周期中，黄体期GnRH的分泌频率最低，但可能是由于血中增加的雌激素和抑制素水平减弱了GnRH对FSH释放的刺激，结果FSH的合成增加、而释放却减少，致使此时的FSH水平较低；至黄体和卵泡交接期，雌激素、孕激素和抑制素水平降低，GnRH刺激下的FSH释放不再被抑制，故FSH的释放增多，启动卵泡发育。LH在整个卵泡期和黄体期都处于比较稳定的水平，排卵前达到峰值。这些事实说明了GnRH调节FSH和LH对维持正常月经周期的重要性[1]。 　　2 GnRH类似物的分类及作用特点 　　人们通过置换或去除GnRH结构中的第6和第10位氨基酸合成了许多GnRH类似物，它们的生物效应较天然GnRH提高50～100倍，半衰期达5 h以上。根据对垂体GnRH受体的作用，GnRH类似物可分为GnRH激动剂（GnRH agonist， GnRH-a）和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist， GnRH-ant）两类。GnRH-a会在给药初期一过性地刺激促性腺激素释放，但持续给药后能使GnRH受体脱敏或数量下调；GnRH-ant则可经竞争性地结合GnRH受体，快速抑制促性腺激素的释放。 　　2.1 GnRH-a的作用特点 　　①“点火”效应（flare-up effect）：主要影响LH水平，表现为给药后25 min左右血清FSH和LH水平明显上升，3 h～5 d出现LH峰值，后者可达基础值的17倍；45 min～3 d出现FSH峰值，约为基础值的2～4倍。②降调节作用（down-regulation effect）：通常发生在给药后7～8 d，表现为血清FSH和LH水平持续下降并维持在青春期范围，卵巢激素合成和卵泡发育均处于受抑制状态[2]。如FSH水平5 U/L，则显示降调节成功，停药14 d后垂体功能会逐渐恢复[3]。③卵巢去势：连续给药可使GnRH的分泌受到过度抑制、由此导致卵巢分泌的性激素降低至围绝经期水平，这称为药物性卵巢切除，即卵巢去势。④对垂体-卵巢轴的抑制作用具有剂量依赖性。 　　2.2 GnRH-ant的作用特点 　　①与垂体GnRH受体竞争性结合；②即时产生降低促性腺激素和性激素水平作用，无“点火”效应；③抑制作用具有剂量依赖性；④保留垂体反应性，停药2～4 d垂体功能即可恢复[4]。 　　3 GnRH类似物在妇科疾病治疗中的应用 　　3.1 子宫内膜异位症 　　子宫内膜异位症是一种激素依赖性妇科常见病，多见于生育年龄妇女，主要症状为痛经及不孕，术后复发和难治性不孕是其治疗最为棘手的问题。临床上常用GnRH-a联合手术治疗子宫内膜异位症，以解决不孕和复发问题，具体方法为：腹腔镜下去除异位病灶后，在患者术后第1次月经来潮的第1～第5天开始给予长效GnRH-a治疗，每隔4周1次共3～6次，可根据患者的病情和副反应适时给予激素反添加治疗[5]。作用机制包括：①利用GnRH-a的卵巢去势作用降低雌激素水平，使术后残余异位灶、尤其是肉眼不可见的异位灶萎缩或消除，延缓复发[6]；②调节机体免疫反应、下调炎症因子的表达，从而改善盆腔微环境、提高子宫内膜的容受性[7]；③改善输卵管的顺应性[8]。也有学者报道，在术后使用长效GnRH-a期间，周期性地加用口服避孕药预防子宫内膜异位症复发的效果更好[9]。 　　3.2 子宫肌腺症 　　子宫肌腺症表现为进行性加重的痛经、月经量多和子宫增大，与高雌激素血症有关。对子宫肌腺症患者，无生育需求的可以切除子宫，但为了生育和提高生活质量，现越来越多的妇女选择保守治疗。GnRH-a的卵