成纤维细胞生长因子在骨形成及骨分化过程中作用研究进展.docVIP

成纤维细胞生长因子在骨形成及骨分化过程中作用研究进展 　　摘要：成纤维细胞生长（FGF）因子通过其受体（FGFR）调控广泛的生物学效应，包括细胞增殖、存活、迁移和分化等。FGF可以通过RAS/MAPK、PI3K/AKT和PLCγ等信号通路发挥作用，而其中RAS/MAPK信号通路已被了解是起主要作用。最近一些研究也证明了体外研究FGF对组织再生的生物学作用，未来的研究重点是FGF在神经传导系统和组织再生中的研究，包括皮肤、血管、肌肉、脂肪、软骨及骨等方面的研究，而本文将着重于介绍FGF在骨及软骨分化及形成方面的作用，包括已经被报道的促进或者抑制等，对其在骨方面的作用进行比较全面的综述。 　　关键词：成纤维细胞生长因子；组织再生；骨形成；骨分化 　　组织工程学近些年成为科学研究的重点，其成为通过组织再生修复组织损伤的的潜在方法[1]，在组织工程学中的一个关键因素，就是生长分化因子调控干细胞生物应答和分化的作用。成纤维细胞生长因子（FGF）就是一类已经被证明的能够促进组织修复和再生的生长因子[2-6]，第一次被发现是在脑垂体提取物中，其广泛表达与细胞和组织中。FGF1和FGF2最初是从脑和垂体中分离出来作为成纤维细胞的生长因子，到目前为止，FGF家族已经有23个亚型被分离和鉴定出来。而人类主要含有22种FGF：FGF1、FGF2、FGF3 （INT2）、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7（KGF）、FGF8（AIGF）、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23[7]，人类没有FGF15基因而鼠有，但是鼠的FGF15和人的FGF19具有同源性[8]。 　　FGF发挥其生物学效应主要是通过与FGF受体结合，激活RAS/MAPK信号通路来实现的，其已被利用的潜在生物学功能是损伤组织的再生与修复，包括皮肤、血管、肌肉、软骨、骨及神经等组织。本文主要介绍其在软骨及骨分化和形成方面的作用，其中也涉及到细胞增殖和促进血管形成等方面的作用。 　　1 FGF在软骨分化及形成方面的作用 　　有研究显示在FGF家族中，FGF18缺失后对软骨前体细胞增殖和软骨分化有一定的促进作用，而对成骨前体细胞的增殖及分化却是抑制的作用[9]。FGF家族中，在软骨方面研究最多和作用最大的是FGF2，也称为碱性成纤维细胞生长因子，有研究显示FGF2能加快裸鼠皮下软骨的形成速度[10]，且其增强人骨髓间充质干细胞增殖和成软骨分化也已经被证实[11]。也有报道用FGF2处理骨髓干细胞和脂源的间充质细胞时，有明显的增强有丝分裂和软骨发生的作用，而且促进细胞增殖的效果有一定的浓度依赖性，特别是有实验发现低浓度（10ng/ml）的FGF2能够增强软骨分化，而在比较高的浓度下（50ng/ml）却没有这种作用，说明FGF2要在一个适当的浓度下才能利于软骨形成[12]。 　　游离的FGFs很容易在体内降解，导致其生物活性和效能很快丧失[13-15]，想要获得比较满意的效果，应该将FGFs固定在一些生物材料中，从而使其生物学效能能够稳定而持久的发挥作用，所以又科研团队已经将FGF2浸润在明胶微球体中，能够使FGF2缓慢释放，从而能持久发挥作用，有利于软骨组织的形成[16]。游离的FGF2很快就被清除，24h后仅剩余3%左右，而使用明胶浸润的，FGF2在3d后仍含44%，14d后仍有18%，这说明明胶支持物对FGF2的活性有保护作用，此种方法也越来越多的用到了组织工程学修复领域。用接种软骨细胞和浸润FGF2的明胶耳廓支架，运用组织工程学将其移植于小鼠皮下，一段时间后观察，其明显增强了软骨和新生血管的形成，说明在软骨组织工程学中，持续释放的FGF2对软骨的形成有很重要的作用。有动物体内研究结果显示，在用了含有FGF2并接种了软骨细胞的生物支架实验中，加快了气管狭窄处软骨的修复[17]。而且在运用了FGF2生物支架后，对软骨细胞增殖有明显促进作用[18]。 　　2 FGF在骨分化及骨形成中的作用 　　FGF家族中在骨分化及形成中研究的比较多的主要是FGF1和FGF2，其中又以FGF2作用最为显著，FGF2在骨发生及骨组织再生中的作用也已经被报道。有研究显示在培养鼠源骨髓干细胞时用含或不含FGF2的生物支架处理，结果发现含有FGF2组对成骨分化标志及矿化作用有明显的增强作用，说明其在骨组织再生中确有作用[19]。也有研究发现FGF2改善了骨细胞增殖以及分化，特别是MC3T3-E1细胞，其ALP活性和成骨分化相关基因（osteocalcin，collagen I and ALP）均被明显上调[20]。最近有研究表面在小鼠体内实验中，FGF2明显的促进了骨