黄芩苷对模式识别受体TLR24NOD2作用及其成药性意义.docVIP

黄芩苷对模式识别受体TLR24NOD2作用及其成药性意义 　　[摘要] 激活模式识别受体可以引起下游信号通路启动，炎性因子表达，最终引起免疫炎性反应。无论是外源性病原微生物，还是内源性组织成分均可以配体方式不同程度上激活这种模式识别受体，引起机体免疫炎性反应。因此，抑制相关受体进而在一定程度上抑制这种免疫炎性反应，对于避免疾病过程中组织损伤具有重要的意义。黄芩苷能够特异性的抑制疾病过程中TLR2/4-NOD2的表达，抑制下游炎性因子IL-1 β ，IL-6和TNF-α 的表达，可以减轻疾病过程中组织细胞的损伤。并且这种作用具有组织的非特异性。在成药性方面具有重要的理论和实际意义。此外，本文还从药物代谢和毒性等方面进一步探讨了其成药性。 　　[关键词] 黄芩苷；TLR2/4；NOD2；中风；炎症 　　[收稿日期] 2013-01-09 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目； 国家“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09103-201-041， 2012ZX09102-201-008，2011ZX09101-002-11） 　　[通信作者] *杜力军，E-mail：lijundu@mail.tsinghua.edu.cn 黄芩苷（baicalin）属黄酮类天然小分子化合物。在黄芩药材中的含量较高，达8%以上[1]。黄芩性苦寒，归肺胃大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒的作用。近年来临床常用于里热盛的炎性病症中。如双黄连注射液、清开灵注射液等。后者又常用于缺血性中风的脑血管疾病中。提示着在这些炎症反应的病症中存在有一个共有的作用的病理机制。以往对黄芩的主要成分黄芩苷的研究中，多从下游炎性因子的角度考察，确证了黄芩苷具有明确的抗炎抑制炎性因子表达的作用。而对其抗炎作用的上游靶点及其信号转导通路则未有系统的阐明。近年来随着对固有模式识别受体TLRs/NODs的研究的开展，人们对机体的固有免疫系统（innate immunity）及其病理生理学意义有了更深入的认识。随着对黄芩苷对于模式识别受体的药理研究的不断深入，使对黄芩苷的抗炎作用的认识更加全面和深化。本文结合近年来黄芩苷在TLRs/NODs研究，及其药代毒理研究等，从其药理作用特点及其成药性方面进行探讨。 　　1 TLRs-NOD2 　　TLRs（Toll like receptors）属固有模式识别受体。其中TLR2和TLR4是主要的2个亚型。它们分布于细胞膜上，属跨膜受体。TLR2激活配体来自细胞胞壁裂解产物（胞壁肽类等），TLR4的激活配体则来自细胞内毒素（LPS）。因此，TLR2/TLR4基本感应了来自革兰阴阳性菌的感染。除此，它们还能够感受坏死细胞的片段。TLR2/TLR4的下游接头蛋白是MyD88，进一步介导炎性因子表达。NOD2（nucleotide oligomerization domain）属NLRs（NOD like receptors）家族的一个亚型，主要分布于细胞胞浆中，是胞内识别受体，可以感受多种分子片段并激活。其下游接头蛋白为RIP2，并进一步介导炎性因子表达。在有外界因素刺激下，受体激活下游接头蛋白，通过激活转录因子NFκB，进而激活表达炎性因子IL-1 β ，IL-6和TNF-α ， 或诱导凋亡，或导致坏死，或降解胞内菌。这在机体尚未形成特异性抗原抗体时，对于机体抗感染具有重要的意义。2种模式受体的分子结构示意见图1，2 [2-3]。 　　图1 TLR2/4结构（A）及其信号转导通路（B） 　　Fig.1 The biological structure of TLR2/4 and the signal pathway 　　图2 NOD2 结构（A）及其信号转导通路（B） 　　Fig.2 The biological structure of NOD2 and the signal pathway 　　在感染疾病早期，以及局部组织的缺血缺氧等各种原因导致的炎性疾病。其早期均有这种固有免疫系统的介导。这既是机体固有免疫系统响应的标志，同时也是机体杀菌病原清除坏死组织的一种措施。但是临床上这种固有免疫反应表现出了两面性，这些因子在清除病原时，也不可避免的损伤了正常组织细胞。如果这种正常组织细胞的损伤占主要部分时，则相应脏器功能受损，进而出现脏器功能衰竭反使病情恶化。因此在早期在针对病因治疗的同时及时适当的抑制这种免疫炎性反应，可以有效的保护组织细胞的由于这种过激反应所引起的坏死；避免生理功能受到影响。例如传染性非典型肺炎早期所应用糖皮质激素（GC）类药物，就是为了抑制这种免疫炎性反应所引起的肺组织坏死[4]。但是由于GC对免疫功能抑制作用，以及所发生的股骨头坏死等不良反应，从而在使用GC