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脑梗死和缺血半暗带研究进展 　　文章编号：1009-5519（2007）17-2594-02 中图分类号：R36 文献标识码：A 　　 　　脑梗死亦称缺血性脑卒中。由于脑动脉狭窄或阻塞，局部脑血流量减少或突然中断，造成该动脉供应区的脑组织供血、供氧、供糖减少，继而可引起继发性血管内皮损伤，植物神经功能障碍。此状态持续一定时间，可出现该区脑组织坏死或细胞凋亡，即脑梗死。假如该区血液循环完全断绝10秒后，即有意识障碍和癫痫发作，30分钟神经细胞即呈现不可逆损坏。 　　缺血半暗带（ischemic penumbra，IP）则为围绕脑梗死中心的缺血性脑组织。这部分脑组织电活动中止，但保持正常的离子平衡和结构上的完整，假如再适当增加局部脑血流量（region cerebral blood flow，rCBF），至少在急性阶段突触传递能完全恢复，即IP内缺血脑组织的功能是可以恢复的[1]。当rCBF降低至16～18 ml/（min?100 g脑组织）时，可引起电活动（主要指突触传递）的中止，称为突触传递中止的阈值；当rCBF降低至6～8 ml/（min?100 g脑组织）时，可引起Na+-K+泵功能衰竭，细胞外K+突然升高，称为钾平衡衰竭的缺血阈值。 　　动物实验[2]表明，IP存在于缺血发生后20小时内，缺血6小时给予钙拮抗药尼莫地平，梗死范围缩小。高血糖使梗死范围扩大。因此认为IP是不完全梗死，其组织结构保留，但有选择性神经元损伤。对陈旧性脑梗死病人进行尸检，发现所有病人在梗死区和周围正常脑组织之间的转变是清晰的，梗死周围区没有神经元坏死和选择性神经元损伤的证据。 　　 　　1 缺血半暗带的分子生物学研究 　　 　　1.1 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）：在局灶性脑缺血动物模型[3]中发现，大脑中动脉阻塞造成的局灶性脑缺血主要在大脑皮层和纹状体神经元表达HSP70。较长时间的缺血仅在梗死区的内皮细胞表达HSP70，梗死边缘的IP的神经元偶可表达，但几乎全部胶质细胞均可表达。研究表明，局灶性缺血致梗死中心即将出现时，该处所有神经元和胶质细胞HSP70基因的转录和翻译几乎均被破坏，但梗死区血管内皮细胞仍能维持HSP70基因的转录和翻译，IP的神经元和胶质细胞HSP基因的转录和翻译均遭破坏。研究表明[4]，HSP具有改变脑细胞、增加脑细胞对缺氧的耐受性，抵抗进一步致死性损伤的作用。脑缺血2分钟，相关神经元HSP70的表达增高显著，足可引起HSP70表达的热休克预处理，可明显降低培养神经元对谷氨酸毒性作用的敏感性。此时并不引起神经元的死亡，并可提高海马神经元对随后而来的缺血损伤产生耐受性。2分钟的缺血耗竭了细胞内的ATP并抑制了缺血后蛋白的合成，表明在缺血细胞从开始缺血应激的恢复过程中，存在着相对缓慢的代谢变化，HSP70可能是被缺血诱导出来的一种保护性蛋白。 　　HSP起控制细胞结构、稳定及转运细胞内正常和部分变性蛋白的作用。在脑缺血应激时，HSP70通过ATP的依赖机制对正常核糖体装配的恢复，促进新核糖体的合成及加速细胞核形态的恢复是不可缺少的。在各种有害刺激后，应激反应对细胞的恢复及存活是必要的。如果在缺血后产生足够量的HSP70蛋白，这种蛋白可对抗神经元死亡。研究表明[5]，在应用外源性HSP70蛋白后，缺血细胞内钙离子的浓度出现明显变化，表明HSP70可能通过调节细胞膜钙离子通道而起保护作用。 　　1.2 即早基因（immediate early genes，IEGs）：krox-20是锌指族中的转录因子之一，脑缺血后90分钟同侧皮层和海马均可见krox-20 mRNA的显著表达；缺血30分钟同侧皮层krox mRNA增加29倍。Krox主要由血清因素刺激以及在细胞培养基中G0/G1决定的，而这些物质是脑缺血损伤和缺血后病理变化的中间产物。研究发现[6]，在缺血后再灌注早期，转录因子的基因表达早于HSP70的诱导。c-fos基因为原癌基因，平时很少表达，但受到刺激后表达迅速增加。一般认为脑缺血再灌注后15～30分钟，c-fos基因显著增加，并持续数小时。轻度缺血即能引起IEGs的迅速和大量表达，而严重缺血导致IEGs的表达延迟和程度低于轻度缺血者，且在易损区仅出现少量表达。由此推测c-fos表达弱的神经元对缺血的耐受性差。进一步动物实验表明，大脑半球缺血可引起c-fos在各脑区的广泛而短暂的表达，而在易损区则为迟发的持续表达。此外，局灶性脑缺血灶周围也有c-fos长时间的表达，而这些神经元最终将死亡。这些结果表明c-fos的表达与迟发性或慢性神经元的死亡有关。c-fos作为核内第三信使，如c-fos可引起神经营养因子的表达增加，有助于受损神经元的存活和神经网络的恢复，引起内皮素基因