多级虚拟筛选的实例应用以及病毒网络药理学的研究-药物化学专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 李金龙 2015 年 05 月 20 日 非公开学位论文标注说明 (本页表中填写内容须打印) 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级 □限制(≤2 年) □秘密(≤10 年) □机密(≤20 年) 保密期限 20 年 月 日至 20 年 月 日 审批表编号 批准日期 20 年 月 日 南开大学学位评定委员会办公室盖章(有效) 注：限制★2 年(可少于 2 年);秘密★10 年(可少于 10 年);机密★20 年(可少于 20 年) 摘要 摘要 摘要 HIV-1 蛋白酶是 HIV 复制过程中的重要组成成份，并且成为了抗 HIV 病毒 药物研究的可靠靶点。本文构建了一种多级的虚拟筛选流程对 HIV-1 蛋白酶进 行抑制剂的筛选。分别为支持向量机（SVM），相似性搜索，药效团和对接方法。 通过验证集（270 个抑制剂，155996 个非抑制剂），这种多级的虚拟筛选流程得 到了一个较高的苗头化合物率（80.47%）和富集因子（465.75）。进一步，使用 这种多级的虚拟筛选流程针对 HIV-1 蛋白酶活性口袋，在 NCI 数据库中进行抑 制剂筛选，最终将得到的苗头化合物进行体外活性测试实验，其中测试的 6 个 化合物里有 2 个分子对 HIV-1 蛋白酶表现出了抑制活性，其 IC50 值分别为 62 μM 和 162 μM。通过进一步改造，这两个分子有可能会成为潜在的 HIV-1 蛋白酶抑 制剂。 随着网络药理学和多向药理学的提出，多靶点药物的设计越来越受到研究 者们的关注。二十几年前由 Evans 等人提出的优势结构的概念同样也在关注着多 靶点药物的设计。优势结构的提出解决了药物化学家设计化合物库时选择骨架 的问题，同时也给设计多靶点药物的开发人员更多的思路和选择。由于近些年 对于优势结构的研究大多集中在 GPCR 和抗肿瘤等的应用当中，但是病毒性疾 病的复杂性和易突变性使得抗病毒药物的开发受到了越来越大的挑战。所以我 们建立了一个关于抗病毒抑制剂的优势结构数据库，为从事抗病毒药物研究的 开发人员提供更多设计抗病毒药物的新资源和思路。数据库整理了 314 个病毒 靶点信息，以及 14 万多条小分子活性数据信息，并生成了作用于不同靶点间的 小分子的优势结构，用户可以针对不同靶点开发具有高效选择性和多向选择性 的小分子抑制剂。数据库的界面友好，具有数据检索，浏览，分析，映射和交 互功能。数据库连接为 HYPERLINK /phin/%C3%A3%C2%80%C2%82%C3%A5%C2%9B%C2%BE10 /phin/。图 10 幅，表 8 个，参考文献 83 篇。 关键词：多级虚拟筛选；HIV-1 蛋白酶；网络药理学；数据库 I Abst Abstract Abstract The HIV-1 protease has proven to be a crucial component of the HIV replication machinery and a reliable target for anti-HIV drug discovery. In this study, we applied an optimized hierarchical multistage virtual screening method targeting HIV-1 protease. The method sequentially applied Support Vector Machine (SVM), shape similarity, pharmacophore modeling and molecular docking. Using a validation set (270 positives, 155,996 negatives), the multistage virtual screening method showed a high hit rate and high enrichment factor of 80.47% and 465.75, respectively. Furthermore, th