莪术微乳凝胶经皮给药系统的设计与评价-中药药剂学专业论文.docx

中文摘要 皮肤癌是最常见肿瘤之一，莪术对皮肤癌有显著的治疗作用。莪术含有较多 挥发油，莪术油不仅能直接抑制、破坏肿瘤细胞和灭活病原体，而且还可以增强 机体自身的免疫功能，从而促进机体对肿瘤和病毒的免疫反应，在皮肤癌不同阶 段抑制、延缓和逆转癌变过程，显示复杂的抗癌和抗突变活性，给皮肤癌患者带 来福音。莪术油普通制剂稳定性差，且有较大的刺激性和过敏反应，选择微乳凝 胶作为给药载体，制成莪术微乳凝胶外用给药系统可以增加制剂的稳定性、安全 性、减小其毒副作用、增强制剂的靶向性和疗效，对其制备方法及体内外相关评 价等进行了研究，具体研究工作如下： 1. 莪术药材质量评价及提取工艺研究 通过莪术药材基源考察、薄层鉴别、检查、含量测定，选择道地药材蓬莪术 作为原料药材。通过含量测定以及药效评价在水蒸气蒸馏法以及超声提取法中优 选莪术提取纯化工艺。针对皮肤癌的适应症，我们选择水蒸气蒸馏法提取莪术油 作为抗肿瘤的有效成分，即可达到治疗作用。 2. 莪术微乳制备工艺研究 本课题通过绘制伪三元图，考察不同乳化剂、助乳化剂、油相形成微乳的能 力，在空白微乳处方的基础上，研究了载药微乳处方及成型工艺，通过粒径分布 及平均粒径的测定、电位的测定、稳定参数的测定等理化指标的考察以及分散方 法、磁力搅拌时间考察等最终确定的莪术微乳成型工艺为：按处方比例称取一定 量的蒸馏水 11.33%，Tween-80 19.42%，混合液(乙酸乙脂与乙醇为 1：1 的比 例)58.25%，莪术油 11%磁力搅拌 30 分钟，即可得到透明均一的莪术油微乳液。 并对其影响因素进行了考察。 3. 莪术微乳质量评价以及初步稳定性研究 质量评价研究：莪术微乳中间体为黄色澄明液体，粒径范围为 70～90nm， 相对密度为 1.03～1.06，pH 值为 4～5，微乳中牻牛儿酮的含量测定为 10.05mg/g， 为该制剂的质量控制提供了定量评价方法。根据药物制剂稳定性实验指导原则， 莪术微乳在室温条件下放置 3 个月，其外观、含量无明显变化，粒径有加大的趋 势，表明在 3 个月内，该制剂的稳定性较好。 4.莪术微乳凝胶制备工艺研究 本实验中莪术油微乳凝胶以失水率及成型效果为指标，在常用水凝胶基质聚 乙烯醇以及不同型号的卡波姆中筛选合适的水凝胶基质。制备工艺运用单因素实 验、正交实验以及体外透皮实验等考察水凝胶制备中基质、单体、交联剂的种类 及用量，优选最佳的处方辅料及其制备方法。确定最终的莪术微乳凝胶制备工艺 为：将 1g 卡波姆以及 1.2g CMC-Na 用 4ml 甘油润湿后加苯甲酸钠 0.46g 再加水 到 50 ml,常温放 24 小时使其充分溶胀,形成凝胶。按处方比例称取蒸馏水 4g， Tween-80 6.7 g，混合液(乙酸乙脂与乙醇为 1：1 的比例)20 g，莪术油 3.8 g， 磁力搅拌 30 分钟，即可得到透明均一的莪术油微乳液。用 1.35 g 中和剂三乙醇 胺调节凝胶 PH 值,以 120 转/分的速度搅拌 15 分钟,边搅拌边加入莪术油微乳 21g 以及 Nacl0.05g，得到莪术油微乳卡波姆凝胶。超声处理脱气 30min,脱尽全部气 泡。脱气后均匀涂在涂有液体石蜡的玻璃板上，冷却后放入冰柜里冷冻(-15℃)24 小时,再解冻，即可得到莪术油微乳凝胶，包装即可。所制得的莪术微乳凝胶剂 弹性好,柔软舒适，应用方便简单。 5.莪术微乳凝胶质量评价以及初步稳定性研究 对莪术微乳凝胶透皮制剂的重要质量指标进行了初步考察与评价包括性状、 鉴别、制剂相关检查（粘性性能、赋形性、含量均匀度、皮肤刺激性、皮肤过敏 性、皮肤组织病理学、PH 值、微生物限度检查）含量测定、释放度。研究结果 均符合相关规定的要求。在室温条件下放置 3 个月，莪术微乳凝胶的外观、理化 性状、含量无明显变化，表明在 3 个月内，该制剂的稳定性较好。 6.莪术微乳凝胶药效学研究 包括抗皮肤肿瘤作用研究、抗血栓形成、抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、对胃 肠平滑肌的影响。实验结果表明莪术微乳凝胶疗效与剂量相关，局部用药即可发 挥治疗作用，且中剂量即可达到较好的抑瘤效果。对二甲苯所致小鼠耳肿胀均有 一定抑制率，证明莪术微乳凝胶具有一定的抗炎作用，其炎症抑制因子对皮肤癌 的治疗有促进作用。对醋酸致小鼠扭体反应还有一定镇痛作用，对皮肤癌的治疗 有一定促进作用。另外，莪术油能改变全血比粘度，红细胞压积，红细胞沉降率， 还原粘度等血液流变学参数，防止血小板聚集而抑制血栓形成。 7.莪术微乳凝胶药代动力学研究 建立了 HPLC 检测家兔血浆中牻牛儿酮浓度的方法，研究并比较了经皮给药 以及注射给药后牻牛儿酮在家兔体内的药物动力学过程。其中经皮给药 Tmax 为 7.333±1.633h，Cmax 为 100.233±