特殊毒性及其试验与评价方法ppt课件.ppt

致畸结果分析 母体LD50 致畸指数 = 最小致畸量 评价：致畸指数10, 为不致畸； 致畸指数10～100，为致畸物； 致畸指数100, 为强致畸物。 致畸危险指数 = 最大不致畸剂量/ 最大可能摄入量 评价：致畸危险指数300, 说明致畸危险性小； 致畸危险指数100～300，为中等致畸危险性； 致畸危险指数100, 为致畸危险性较大。 （7）致畸物分级标准 级 别 分 级 依 据 对人类危险性 1 已确定人类母体接触后可引起子代先天性缺陷 已证实对人致畸 2A 对动物肯定致畸，但对人类致畸作用尚未确定因果关系 对人可能致畸 2B 动物试验结果肯定致畸，但无人类致畸资料 对人可能致畸 3 尚无结论性肯定致畸证据或资料不足 可以认为对人无致畸作用，但应继续研究 4 动物试验阴性，人群调查结果未发现致畸 对人无致畸作用 * 硬腭闭合是破坏了软腭5对肌相交的拱形结构,呈束状沿裂隙边缘附着在硬腭后缘,中断了腭咽部完整的肌环,无法形成“腭咽闭合”,口鼻腔相通,同时也影响咽鼓管功能,导致吸吮、语音、听力等多种功能障碍。 * * * 发育毒性研究的目的是通过计数胚胎或胎仔吸收或死亡数，测量胎仔的重量和性别比，检查外观、内脏和骨骼的形态，来识别受试物有无对胚胎或胎仔的致死、致畸或其他毒性作用。 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段。 观察期应贯穿一个完整的生命周期，以检测近、远期效应。 最常选用的方案为三阶段试验 。 三段生殖试验图解 Ⅰ 生育力和早期胚胎发育毒性试验 Ⅱ 胚体—胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ 出生前后发育毒性试验 I 阶段试验 雌雄交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒 研究对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响 Ⅱ阶段试验 从着床到硬腭闭合期间染毒 研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性 Ⅲ 阶段试验 从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒 从着床到子代性成熟的母体生殖毒性（妊娠、分娩和哺乳）和子代的发育毒性（胚胎、胎儿生长发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断乳前后的生长发育，独立生活能力和性功能成熟） 人、大鼠和家兔的致畸作用关键期的比较，短线表示“靶窗” 3. 发育毒性作用评价 发育毒性主要表现为致畸作用，所以发育毒性作用评价主要是评价受试物的致畸作用。 通过致畸试验可以确定一种受试物是否具有致畸作用。致畸试验是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。 胚胎在器官形成期，可因受到化学物或放射性物质的作用，使细胞分化、器官形成和正常发育受到阻滞，以致出现胎仔器官的器质性缺陷而呈现畸形。 1. 母体效应: 受试物对母体产生了损害作用，从而影响了正常妊娠，而不是对胚胎的直接损害。 2. 胚胎效应: 受试物对胚胎的直接损害作用。 3. 出生前胎儿效应: 出生胎儿出现外表或内脏畸形。 4. 出生后效应: 引起子代的生理功能或生理结构的缺陷。如后天生长发育或生殖功能受影响。 致畸作用包括： 受试动物接触外源化学物的方式与途径应与人体实际接触情况一致，一般多经口给予，雌鼠妊娠的第7～15天染毒，常用灌胃方式。 试验期间每2～3天称取孕鼠体重。通过体重变化可观察受试动物的妊娠情况和胚胎发育情况。 受孕鼠的体重如持续增长，则表示妊娠过程及胚胎发育正常；如体重停止增长或下降，可能由于受试物的毒性作用或母体的其它原因，引起胚胎死亡或流产。 传统常规致畸试验 （1）动物选择 （2）剂量分组 （3）动物交配处理 （4）胎仔检查 （5）数据处理 （6）结果评定 （1）动物选择 致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则（食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉）外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。 根据上述原则综合考虑，致畸试验可选用二种哺乳动物，一般首先考虑大鼠，此外可采用小鼠或家免。大鼠受孕率高，每窝产仔8～10只，易于得到足够标本数；而且经验证明，大鼠对大多数外来化合物代谢过程，基本与人类近似，故可首先考虑。 小鼠自然畸形发生率较大鼠高，但低于家兔，对形成腭裂的致畸物更较敏感。 家兔为草食动物，与人类代谢功能差异较大，妊娠期不够恒定，有时延长至36天