基于碳酸酐酶结构设计的滴眼剂多佐胺-药学学报.PDFVIP

·582 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2019, 54(3): 582 −586 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有 自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本 栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 滴眼剂多佐胺的研制有如下的特点, 一是将研发目标由以往的口服全身用药变为眼睛局部滴入, 要求活性和组 织选择性以及溶解性和膜透入性等同时并举; 另一是对于生化机制和酶的三维结构以及抑制剂的作用机制认知明 确, 因而是在比较“透明”的环境中展开的。多佐胺作为基于酶蛋白结构设计成功的较早范例, 结构生物学、生化实 验和药物化学的构效关系等组合互补, 为调节微观结构和宏观性质的融合共处, 把构建结构中安排手性方向和基团 尺寸都做到了精雕细刻。 (编者按) DOI:10.16438/j.0513-4870.2016-0604 基于碳酸酐酶结构设计的滴眼剂多佐胺 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 引言 青光眼是指眼内压间断或持续升高的一种眼病, 持续的高眼压给眼球各部分组织和视功能带来损害, 如不及时治疗, 视野可以全部丧失而至失明。既有的 降低眼压药物有胆碱能抑制剂、β 肾上腺能阻滞剂、α 肾上腺能激动剂、前列腺素和碳酸酐酶抑制剂等。碳 酸酐酶抑制剂由于阻断碳酸氢根的生成, 减少眼液的 产生而降眼压效果。 2 研发背景 2.1 眼内的碳酸酐酶 碳酸酐酶在人体内有多种同 工酶, 无处不在地分布于体内各种组织和器官中, 其功 能是催化二氧化碳与水反应生成碳酸氢根(HCO3-), 将 Figure 1 Process for bicarbonate anion formation from carbon 氧化代谢生成的CO2 转化成调节内环境的pH 因素。 dioxide catalyzed by carbonic anhydrase 生成过程如图1所示。不同亚型的碳酸酐酶作为药物 靶标, 可用来治疗水肿、肥胖、骨质疏松和青光眼等疾 在1972年就已经X-射线获得解析, 并不断深化了对结 病。眼部碳酸氢根的增加引起泪液增多, 使眼压增高, 构与功能的认识。碳酸酐酶是含有金属辅基的酶, 锌 成为青光眼的主要原因与征候。 离子在活性中心的深部15Å 处, 位于疏水的裂隙边沿 治疗青光眼一直是口服全身用药, 由于碳酸酐酶 与数个组氨酸残基和水分子配位结合, 结构水分子参 在体内无处不在, 这会导致脱靶作用而引起不良反应。 与了反应过程, His64 咪唑环的亲核取代在催化过程起 因而, 新的研发目标是局部滴眼抑制眼内的碳酸酐酶, 关键作用, 图2 是活性中心的结构配制。含有磺酰氨 以减少不良反应。为制成滴眼剂需要药物有足够的水 基团的抑制剂与锌离子发生配位结合, 竞争了水分子 溶解性, 成均相的溶液; 但同时又得有一定亲脂性, 以 ( 后为羟基) 的配位结合, 阻止了His64 的正常功能。 穿越角膜, 进入眼内部以抑制靶标, 所以药物分子的亲 这些结构与功能对于分子设计起到指导作用。 水性和亲脂性的平衡是必要的。 3 活性评价 2.2 碳酸酐酶的晶体结构 碳酸酐酶的晶体结构早 评价化合物活性分3 个层次: 体外(in vitro) 、半体 郭宗儒: 基于碳酸酐酶结构设计的滴眼剂多佐胺