课件：人类疾病的生化与分子遗传学——分子病：血红蛋白病.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 中间型 ? 地中海贫血通常是某些 ? 地贫的变异型的纯合子： 如地贫 ?+ （高F ） / ?+ （高 F ）（血红蛋白多为 HBF ( ?2 ?2 ) 。 或者是两种不同变异型地贫的杂合子，如 ?+ / ???。 它们的症状介于重型与轻型之间，故称为中间型 ?地中海贫血。 中间型 ? 地中海贫血 患者由于 ? 基因簇中某些DNA片断的缺失或者点突变，使 ? 和 ? 链的合成受到抑制，而 ? 链的合成明显增加，使成人红细胞类 HbF ( ?2 ?2 ) 含量持续增多，故称为遗传性红胎儿红细胞增多症 ( Hereditary Persistance of Fetal Hemoglobin ,HPFH )。HPFH 的特点是 HbF再成人仍然持续较高水平，无明显的临床症状。 遗传性胎儿红细胞增多症 ? 地中海贫血至今已经发现100多种突变类型，其中10 多种为缺失型，其余均为点突变。我国已经报道17中点突变。 地中海贫血的分子基础 点 突 变 绝大多数地中海贫血是由于基因点突变所致，突变涉及基因内及旁侧表达顺序的各个环节。这要有四种类型，即： 1. 编码区的突变 2 . 非编码区的突变 3 . 影响转录的突变 4 . RNA裂解部位的缺陷 5 . 编码区的外显子突变引起剪切作用的改变 这些突变使 mRNA 稳定性降低，或者形成无功能的 mRNA， 从而不能合成正常的 ? 珠蛋白链，多数产生 ?0 地贫，少数为 ?+ 地贫。 例如： 无义突变 17 ( A → G ) 43 ( G → T ) 产生 ?0 地贫 移码突变 41 / 42 (－TCCT ) 71 / 72 ( + A ) 产生 ?0 地贫。 起始密码突变 ATG → AGG 产生 ?0 地贫。 编码区的无义突变、移码突变、起始密码突变 这些突变影响 mRAN 的剪切的加工过程不能准确进行，形成异常的 mRAN ，导致 ?0 或者 ?+ 地贫。 非编码区 IVS-1、IVS-2 的突变 这类突变重要集中在起始位点上游的启动子 TATA 框，使转录效率降低。mRNA 生产量减少而产生 ?+ 地贫。 例如中国人的 － 29 A → G － 28 A → G 都属于此类。 影响转录的突变 由于突变影响转录的效率，对珠蛋白的合成一般较为温和，表现为 ?+地贫。 这些突变主要集中在 TATA box 中，突变点在：–31、 – 30、 – 28、 – 29 ；同一突变再不同种族表现型有很大差异,例如： 黑人： –29 A → G 症状轻，属于轻型 ? 地贫 中国人： 同一突变 重型 ? 地贫 产生原因：黑人中有该突变的同时，G? 珠蛋白基因上游 –158位的启动子区有一个取代突变（ C →G ），开启了已经关闭的 ?–珠蛋白的合成，形成 HbF ( ?2?2 ) 代偿了 ? 链合成下降导致的贫血症状。 转录启动子区的突变 这类突变是由于异常的 RNA 加帽部位和多聚腺甘酸化信号的突变，从而影响 RNA 的转录后不能准确的裂解，产生不稳定的 mRNA,是正常 ? 链的生成减少，导致 ?+ 地贫。 例如 ： 加 帽 部 位 ： A → C 的颠换； 多聚腺甘酸信号： AATAAA → AACAAA 都引起 ?+ 地贫。 RNA裂解部位的缺陷 这类突变是由于编码区的单个碱基突变（错义突变或同义突变）激活邻近的隐蔽裂解信号，影响 IVS 正常的剪接，产生异常的 mRNA。 例如，东南亚常见的 HbE，是一种轻型 ?