活血定喘汤对哮喘小鼠气道重塑的实验研究-中医儿科学专业论文.docxVIP

成都中医药大学博士学位论文 成都中医药大学博士学位论文 PAGE PAGE 10 引 言 支气管哮喘是当今世界十分关注的公共健康问题，据2009年第四届世界哮喘 病大会《全球哮喘病负担报告》公布，全世界约有3亿哮喘患者，同时另有报道 每年死于哮喘的人约18万之多，其中在我国支气管哮喘患者约有三千万左右，哮 喘也是儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病，据统计在我国哮喘的患病率约为1％， 儿童可达3％，哮喘累计患病数已居小儿非感染性疾病之首。另据1990年和2000 中国儿科哮喘协作组两次全国调查0～14岁儿童哮喘患病率情况显示，10年间儿 童患病率上升了64．84％，城市高于农村，目前哮喘己成为严重威胁人类健康的 一种主要慢性疾病。随着近几十年支气管哮喘的发病率、死亡率的上升，防治哮 喘已成为全球共同关心、共向研究的热点。 现代医学认为哮喘是有多种炎性细胞参与的气道慢性炎症，这种炎症使易感 者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作的喘 息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。近年大量的病理研究已证明，哮喘不仅存在 着气道的慢性炎症，而且还包括了气道结构的改变，即气道重塑( airway remodelling)，其主要表现为平滑肌增生，黏液腺肥大，上皮下纤维化，血管增 生，神经密度的改变和细胞外基质改变[1]。而气道重塑又是导致气道高反应性， 肺功能持续性、进行性损害的主要原因，并可能导致顽固性哮喘，甚至威胁生命。 所以多数学者已达成共识，气道重塑在哮喘的发病机制中起着重要作用，气道慢 性炎症和气道重塑是支气管哮喘的两大主要病理特征，研究表明[2]气道重塑与重 症哮喘相关，预防和逆转气道重塑是治疗哮喘，尤其是顽固性哮喘的有效途径。 当前，现代医学治疗支气管哮喘强调以“抗气道慢性炎症”为主，糖皮质激 素是目前公认治疗哮喘的一线药物，实践也证明糖皮质激素是治疗哮喘气道炎症 最为有效的药物。然而在哮喘的治疗过程中虽然我们制定了针对哮喘防治的长期 管理计划(GINA方案)，虽然患者经过吸入糖皮质激素和β2受体激动剂等治疗后 可使大多数患者的症状能得以控制，但患者肺功能却仍随着病程的进展而逐渐下 降，提示气道重塑仍在进展[3]。研究显示哮喘患者气道重构不仅出现在哮喘的晚 期，而且也可以出现在哮喘的各个时期[4,5]。由此可见，哮喘通过适当的治疗虽 可以暂时控制症状，但是气道重构却呈持续性、进行性发展并逐渐加重，即使患 者在早期已使用糖皮质激素治疗仍不能完全抑制气道重塑，且长期吸入激素也会 有副作用[6]。另有研究表明气道重塑还是导致哮喘患者对常规治疗手段效果不好 的重要原因之一[7]。虽然现代医学研究已经认识到气道慢性炎症和气道重塑是支 气管哮喘的两大主要病理特征，消除气道炎症和阻止气道重塑为治疗哮喘的两个 关键环节。但是目前对影响气道重塑的药物还没有进行深入系统的研究[8]，关于 气道重塑的分子机制也尚未完全阐明，基于此本研究计划从对气道重塑的角度研 究支气管哮喘的治疗。 研究表明，气道重塑是在气道炎症基础上的气道壁损伤，在多种炎症细胞、 炎症介质、细胞因子作用下出现的不完全修复，目前随着哮喘气道重塑动物模型 的成功建立及进一步研究表明，气道重塑时气道壁结构的改变不同于正常气道组 织学改变，细胞外基质（ECM）在气道壁沉积增多是支气管哮喘气道重塑的重要 变化，而基质金属蛋白化酶（MMPs）具有促进ECM降解的作用，其可以通过降解 ECM的多种蛋白成分，参与正常和异常组织的修复和重塑过程。而基质金属蛋白 酶组织抑制分子(TIMPs)是MMPs的组织抑制物，它可以抑制MMPs的活性而使ECM 降解减少、沉积增多，导致ECM的重塑，故两者的比例失衡在哮喘ECM的降解和重 塑中起着非常关键的作用。而MMPs中MMP-9与哮喘关系最大，其有效蛋白水解活 性主要是通过与TIMP-1的平衡来调节的。Hoshino等[9]用免疫组化方法研究哮喘 病人和健康对照者支气管活检标本，结果显示上皮和粘膜下层MMP-9、TIMP-1 免疫反应的比例在哮喘组较对照组明显增高，哮喘病人粘膜下MMP-9的表达明 显高于TIMP-1的表达，出现MMP-9与TIMP-1的比例（MMP-9/TIMP-1）失衡。 Tanaka等[10]提出，MMP-9/TIMP-1为一种显示气道组织破坏与修复之间平衡的 标志。正常情况下MMP-9、TIMP-1是以1:1的比例一起释放的，二者之间的平 衡保持了正常基质和内环境的稳定。 在哮喘气道壁结构的改变方面，也 有较多的资料显示，TGF-β也可能是哮喘 气道重构的主要调控因子，TGF-β可刺激肌成纤维细胞增殖并产生大量胶原，并 促使气道平滑肌细胞增生、肥大在哮喘的气道重塑中也起重要作用，有研究[11] 表明哮喘患