课件：临床试验数据管理与统计分析夏结来四军医大.pptVIP

达 达 正确的理解统计分析方法 正确的运用统计分析工具 正确的表达研究结果 雅 雅 规范数据管理过程 规范统计分析过程 规范统计分析报告 Thank you Xiajielai@fmmu.edu.cn THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 1 * 1 优效性比较 非劣效界值M1的确定 M1的确定采用综合分析法， Meta分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出C–P的95%双侧可信区间下限lCL。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M1lCL。 一般取M2=f·M1。FDA建议非劣效设计中一般取f=0.5。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相近。如果f取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。 如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定M2，此时M2一般取在阳性对照药疗效的10%~15%倍之间。阳性对照药的疗效可根据文献报道或有目的医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。 非劣效界值M2的确定 非劣效性比较 Ho: C–T ? M1 Ha: C–T ? M1 其中C、T分别表示阳性对照和试验药物的细菌学疗效，M1（0）小于试验药物与安慰剂疗效差的95%可信区间下限lCL，即小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。 如果拒绝H0，则有 T –P C –P–M1 lCL–M10。 因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。 非劣效性比较（优于假定的安慰剂） 非劣效性比较 Ho: C–T ? M2 Ha: C–T ? M2 其中M2（M1）是临床可以接受的较阳性对照差的最大界值。 如果拒绝H0，则有T C–M20。因此既可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以推断试验药物非劣效于阳性对照。 非劣效性比较（非劣效于阳性对照 ） 为评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、阳性对照药平行对照、多中心临床研究设计方案，整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周，以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定如果试验组主要疗效指标不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。 这里提出的是一个非劣效检验的问题，根据对照药的有效性，由临床专家提出了0.3这一非劣效的标准，即：当两组主要疗效指标的总体差值不超过0.3时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。 举例(两均数之差) 1、主要疗效指标治疗前后变化 2、各中心主要疗效指标治疗前后变化 3、主要疗效指标中心效应分析 ANOVA数据的图形表达 最小二乘法(最早称为回归分析法)是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配,由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（F.Gallton）——达尔文的表弟所创。 ANOVA是利用线性回归模型研究变量之间存在关系 。 最小二乘均数(LSmeans)是校正其他因素影响后的估计的独立效应大小，其95%CI为总体效应大小。 ANOVA中的最小二乘均数(LSmeans) 4、主要疗效指标有效性分析 有效性判定: 试验组 – 对照组 差值的 95% CI 不支持非劣 支持非劣 ( ) 0 对照组好 试验组好 ? 0.2 0.1 -0.1 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 0.3 0.4 0.5 ( ) -0.14 -0.37 0.09 ( ) 支持优效 某事件发生时间数据的生存分析 某事件发生时间（Time to event，简称TTE）是指实验开始到某事件（方案中规定的事件）发生的时间。 例如药物起效时间、化疗后复发时间等 TTE数据的特点 由于临床试验受时间的限制或由于各种原因（退出、死亡等）导致失访，致使TTE数据不能被完全观测。 例如病人一周时尚未起效，但第二周时失访，则起效时间7天。 又如试验结束时病人仍未起效，则起效时间参加试验天数 TTE数据的特点 TTE数据一般呈偏态分布 TTE数据的特点 临床疗效评价中常见的是右删失TTE数据 如起效时间、复发时间、死亡时间。 分析时要区别对待： 起效时间越短疗效越好 复发时间越长疗效越好 TTE数据统计分析方法 KM法估计各组起效率或复发率并计算中位数起效时间或复发时间及其95%CI 采用logrank法比较组间差异 采用Cox模型进行起效率或复发率的多因素分析 实例1 表8.2.3.1.3 便血症状起效率 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━