药物化学-第十二章 作用于离子通道的药物.pptxVIP

第十二章 作用于离子通道的药物张学景中山大学药学院zhangxj33@主 要 内 容细胞兴奋的电生理过程作用于钠离子通道的药物作用于钾离子通道的药物作用于钙离子通道的药物第一节 细胞兴奋的电生理过程a为膜螺旋体的结构示意图 b为跨膜螺旋体排布示意图第一节 细胞兴奋的电生理过程离子泵：离子交换-ATP酶 逆化学浓度差的离子转运体离子通道：顺化学浓度梯度跨膜转运的蛋 白质第一节 细胞兴奋的电生理过程静息（关闭）激活（开放）失活（关闭）离子通内部结构示意图第一节 细胞兴奋的电生理过程配体门控钠离子通道电压门控钾钙一、神经细胞的兴奋过程二、心肌细胞的兴奋过程二、心肌细胞的兴奋过程1. 去极期，即0期 钠离子通道激活开放，膜外钠/view/63017.htm离子随膜内外浓度梯度快速内流，直至接近钠平衡电位，快钠/view/63017.htm离子通道2.?复极1期（快速复极初期） 开始时快钠离子通道关闭，钾离子通道瞬时性激活，钾离子快速外流，而使膜电位快速下降0期去极和1期复极共同构成了动作电位的锋电位。二、心肌细胞的兴奋过程3. 复极2期（缓慢复极或平台期） 在去极期膜电位上升的过程中，钙离子通道也被激活，复极2期初期以Ca2+内流为主，为慢通道。4. 复极3期（快速复极末期） 复极2期末，钙离子通道已经失活，内向离子流消失，而膜对K+的通透性恢复并升高，使K+外流，膜电位发生方向转化，造成膜的复极。二、心肌细胞的兴奋过程5. 复极4期（静息期） 膜电位已恢复至静息电位水平。有多种离子发生了顺浓度梯度的跨膜转运，膜内外正常的离子浓度梯度发生了改变，这需要通过膜的主动转运，使正常的浓度梯度得以恢复，为此后的再次兴奋做准备。第二节 作用于钠离子通道的药物钠离子通道：神经、骨骼肌和心肌细胞局部麻醉药、I类抗心律失常药和部分抗癫痫药能选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。一、局部麻醉药局部麻醉药的作用机制 药物分子阻断神经细胞膜上的电压门控钠离子通道，减少Na+的内流使传导阻滞，从而阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，由此提高产生神经冲动所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。一、局部麻醉药解离速率解离常数体液PH1. 局部麻醉药的作用机制2. 局部麻醉药的发展16世纪，咀嚼古柯的树叶来止痛1860年Niemann 提取出可卡因(Cocaine)1884年Koller 将可卡因用于外科手术可卡因成瘾性1890年水溶性较小，不能注射3.局部麻醉药的结构类型（1）对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因的麻醉强度较低，作用时间短，而且化学性质也不够稳定，易于水解。眼部麻醉增加脂溶性苯环上增加脂溶性基团胺基上引入脂溶性基团酯的电子等排体的应用副作用大，使用剂量小，应用多浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉脂溶性大，显效快表面麻醉，心律不齐（2）氨基酰胺类利多卡因的局麻作用比普鲁卡因更强，作用时间延长，穿透扩散性强、无刺激性，为临床常用的局麻药，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉，也应用于抗心律失常药酰胺基的水解因难难通过血脑屏障和心脏的脂质膜全身毒副作用低， 是唯一口腔专用局部麻醉剂（3）氨基酮类 羰基的引入使分子的脂溶性和稳定性上升，局麻作用强，显效快，用作表面麻醉（4）氨基醚类 醚键作为芳环和脂肪胺的连接链，醚键比酯基更稳定，产生麻醉作用更持久。作用是可卡因的1000倍，毒性仅2倍（5）氨基甲酸酯类 氨基甲酸酯类(Carbamates)具有酯和酰胺结构的特点，稳定性介于两者之间。临床用于表面麻醉。4. 局部麻醉药的构效关系亲脂性部分中间连接部分亲水性部分4. 局部麻醉药的构效关系（1）亲脂性部分（Ⅰ） 可改变的范围较大，苯环的作用较强，是局部麻醉药物的必需基团。 供电子取代基使麻醉作用增强 吸电子取代基则使麻醉作用减弱 邻位取代基使麻醉作用增强 氨基上引入烷基时，活性增强，毒性也增强 间位取代及影响药物的亲脂性，对活性影响不大4. 局部麻醉药的构效关系（2）中间连接部分（Ⅱ） 多数药物的中间连接部分（Ⅱ）由羰基部分与烷基部分共同组成。持续时间为 酮＞酰胺＞硫代酯＞酯麻醉作用强度为硫代酯＞酯＞酮＞酰胺烷基部分碳原子数以2~3个为好4. 局部麻醉药的构效关系（3）亲水性部分（Ⅲ） 亲水性部分（Ⅲ）胺基在生理条件下质子化形成可溶性的阳离子，大多为叔胺，仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不采用。氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为脂肪环胺，其中以哌啶的作用最强。4. 局部麻醉药的构效关系（4）局部麻醉药的立体化学 局部麻醉药在和钠离子通道的蛋白作用时很少有特定的立体专一性，但部分药物会出现活性上的微小差异。 局部麻醉药的立体化学因素在其毒性和药代动力学性质