课件：脂肪肝与动脉硬化.pptVIP

主要结果 单纯高脂饮食可复制普通大鼠肥胖、高脂血症和脂肪性肝炎并肝纤维化模型，但即使造模48周亦无肝硬化发生。 高脂饮食大鼠脂肪肝早于外周胰岛素抵抗而出现，但胰岛素抵抗可加剧肝脏组织学损伤。 主要结果 单纯高脂饮食通过影响NAFLD大鼠肝脏基因的表达，进而引起一系列肝组织学改变。 在高脂饮食NAFLD大鼠模型中，成脂和代谢酶基因的表达上调，导致肝细胞脂肪蓄积；脂肪变的肝细胞出现脂肪特异性相关因子的表达，提示肝脏发生了成脂性改变。 主要结果肝脏成脂性改变诱导IR？ NAFLD大鼠出现高瘦素血症和瘦素抵抗，使瘦素的抗脂毒性作用减弱，加重了肝脏脂肪变、炎症和纤维化的程度，并有可能诱发IR。 二甲双胍可通过下调成脂和脂肪特异性因子的表达，降低血清瘦素水平、改善瘦素抵抗，减轻肝脂肪变、炎症和纤维化。 主要结果炎症可导致IR？ 高脂饮食诱导的NASH大鼠肝组织NF-κB活性升高，TNF-α表达显著增加，而模型组IκB表达显著降低，说明其降解增加，提示IKKβ激活。 TNF-α与活性氧、脂质过氧化物均可诱导NF-κB活化，NF-κB的活化又可促使TNF-α和氧应激增加，诸因素间互相促进，导致NASH的发病。 主要结果炎症可导致IR？ 高脂饮食NASH大鼠肝脏存在IKKβ－NF-κB通路的慢性激活，可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。PTX可抑制NF-κB活化，并有效提高IRS-2表达，理论上可能改善肝脏胰岛素敏感性。 IKKβ－NF-κB通路的慢性激活在胰岛素抵抗的发生中起关键作用。 主要结果 抗炎就能改善IR？ PTX可显著减轻高脂饮食大鼠肝内炎症、坏死和纤维化程度，伴肝细胞脂肪沉积改善，其作用可能是通过抑制TNF-α生成和氧应激/脂质过氧化损害。 PTX干预可引起NASH大鼠肝脏多种结构和功能基因表达发生改变。 主要结果 抗炎就能改善IR？ PTX可下调TNF-α、CD14抗原和TGF-?1的表达，从而引起NASH的组织学改善。 高脂饮食NASH大鼠肝脏存在IKKβ－NF-κB通路的慢性激活，可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。PTX可抑制NF-κB活化，并有效提高IRS-2表达，理论上可能改善肝脏胰岛素敏感性。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 脂肪性肝病的自然转归 脂肪肝的自然史 局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性脂肪肝往往有临床危害。 急性脂肪肝病情重，死亡率高达60％；慢性脂肪肝中酒精性比非酒精性预后差。 肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展，并影响其对干扰素的治疗效果。 脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝硬化，可发生肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。 单纯性脂肪肝与肝硬化 方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。 结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6)发生肝硬化，酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝硬化。 结论：单纯性非酒精性脂肪肝为相对良性肝病，很少发生肝硬化。 NAFLD与肝硬化 Matteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化的概率分别为15%和25%。 Fassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示，NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年，约为丙型肝炎的一半。 Farrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病，然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10-20%。 影响NAFLD预后的主要因素 Dam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不同，单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变程度与其远期预后无关。 然而，众多研究研究显示NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。 NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁。 影响NAFLD寿命的因素 方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/-5.4年，98例患者再次肝活检。 结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心脏病2例，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。 结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性肝炎患者。 影响NAFLD的寿命的因素 方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。 结果：13例新发肝硬化，13例出现肝病并发症，1例肝移植；91例新发糖尿病、96例新发血脂紊乱、94例新发高血压。 结果：