7.3 稳定性病理生理学.pdf

药物稳定性研究 药品的稳定性特指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。若药品的稳定性差，发生 分降解而引起质量变化，则不仅有可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能具有明显的毒 副作用，而影响药品使用的安全性和有效性。 药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规 律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期， 以保障用药的安全有效。 一、稳定性试验内容 稳定性试验分为影响因素试验、加速试验与长期试验。 1、影响因素试验 将药品置于剧烈的条件下进行考察，其目的是探讨药物的固有稳定 性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存 条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。 供试品1 批，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿) ，摊成≤5mm 厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化， 应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 1）高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量低于规定限度) 则在40 ℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40 ℃试验。 2 ）高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 ℃分别于相对湿度90%±5%条件 下放置10 天，于第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试 验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度 75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重 5% 以下，其他考察项目符合要求，则不再进 行此项试验。 3 ）强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于 照度为4500lx±500lx 的条件下放置10 天，于第5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项 目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 4 ）破坏试验：根据药物的性质必要时可设计破坏试验条件，探讨pH 与氧及其他必要的 条件对药物稳定性的影响，并研究分降解产物的分析方法。并对分降解产物的性质进行必要 的分析。 2、加速试验 将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。其目的是通过加速 药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资 料。 供试品要求 3 批，按市售包装，在温度40℃±2 ℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6 个月。所用设备应能控制温度±2 ℃，相对湿度±5% ，并能对真实温度与湿度进行监测。试验 期间，于第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。 在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下， 即在温度30℃±2 ℃、相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6 个月。 对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存，此种药物的加速试验，可在 温度25 ℃±2 ℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6 个月 3、长期试验 长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。其目 的为制订药物的有效期提供依据。 供试品3 批，市售包装，在温度25℃±2 ℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月。 考虑到我国南北方的气候差异，也可在温度30℃±2 ℃，相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月。每3 个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样按稳定性 重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于 18 个月、24 个月、36 个月 取样进行检测。将结果与0 个月比较，以确定药物的有效期。 一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较 小，则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。 对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2 ℃的条件下放置12 个月，按上述时 间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 二、注意事项 1、原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量， 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品， 其