（精选课件）杂质控制与质量标准培训汇报.pptVIP

杂质限度的确定 创新药物杂质限度确定的思路 安全性评价-综合药学、药理毒理及临床研究结果 ----含有一定杂质量样品的安全性试验和临床试验 ----杂质单体直接进行安全性评价 ----参考相关文献 生产可行性评价-考虑工艺的正常波动 ----分别计算各批样品中该杂质的平均值与标准差，平均值+3*SD 产品稳定性评价-考虑稳定性的影响因素 * 创新药杂质研究的阶段性 申报临床阶段 应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。 申报生产阶段 临床研究结束后，应将放大生产的样品与临床研究样品中的杂质进行详细比较；如因生产规模放大而产生了新的杂质，或已有杂质含量超过原有的限度时，应根据ICH规定的限度来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，应参照决策树来考虑下一步研究。 * 仿制药物杂质限度确定的思路 确定依据 ---指导原则要求（报告限度、鉴定限度、质控限度） ---拟仿品质量标准（该质量标准是否完善） ---拟仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） ---试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量） --- 相关文献资料 * 1、直接采用拟仿品质量标准中限度 ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品杂质水平不超过拟仿品（杂质种类、杂质含量） * 2、以拟仿品质量标准中方法及限度为基础，放宽对个别单一杂质的控制（慎重） ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品杂质谱与拟仿品一致，个别已知杂质通过改进工艺，含量已降至较低水平，但仍超过拟仿品标准中限度，在有充分的安全性支持的情况下（比如该杂质为人体内主要代谢物质） * 3、以拟仿品质量标准中方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制 ----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 ----拟仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 ----试制样品已知杂质水平不超过拟仿品 ----有超过鉴定限度的新杂质，经过改进工艺后仍超过鉴定限度，但已确证其结构，有安全性支持的情况下 根据样品实际的杂质水平、安全性可支持的杂质水平综合考虑确定杂质限度。 * 4、根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况 ----拟仿品质量标准中杂质控制方法不完善 ----拟仿品质量标准中无有关物质检查项 ----试制样品杂质谱或杂质含量与拟仿品有较大差异（高于拟仿品实测值2倍） 根据指导原则中限度控制要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度 与新药的杂质限度确定原则一致 * 其他类的新药杂质研究限度确定的思路 改变给药途径的产品，其杂质限度的确定参照创新药物的要求。 改剂型不改变给药途径，如果能获得上市的对照样品，可参照仿制药的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，应按照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的 * 复方制剂的杂质研究 杂质的预测 ……主药的稳定性 将不稳定主药的降解产物和主药带进的毒性杂质或含量较高的杂质（已知杂质）作为重点，在无法兼顾其他杂质时，首先保证此类杂质监控。 ……主药之间、主药与辅料之间的相容性 主药之间的相互作用，应作为重点 * 研究的思路 1、复方制剂中的已知杂质，应采用杂质对照品法进行检查 2、复方制剂中各杂质结构相近时，在确保方法专属性的前提下，可采用一种色谱条件进行杂质研究 3、各杂质结构差异较大，可采用不同检测方法进行研究 4、各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的杂质进行研究 5、各主药含量相差较大，但稳定性均较好，可针对量大的主药进行研究 * 6、各主药稳定均较差，或者各主药量相近、稳定性也相近时，建议均进行相应杂质的研究 7、对组分较（多复方氨基酸、多种维生素），应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。重点要关注方法的专属性 8、对多层片但不同片层含不同成分的，如能（切开、分拣）用物理方法简单分离，可参照单方制剂来进行杂质研究。但应证明主药之