中药制药技术 热原 热原-电子教材.docVIP

《中药制药技术》电子教材 热原 一、热原的含义与特点 热原系指一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。广义的热原包括细菌性热原、内源性低分子热原及化学性热原等，药剂学上的热原通常指细菌性热原，即微生物的代谢产物。当含有热原的注射剂，特别是静脉输液注入人体，约半小时后，就会产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗和恶心呕吐等不良反应，有时体温可升高至40℃，严重者出现昏迷、虚脱、休克，甚至有生命危险（即俗称的热原反应）。 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性，一般脂多糖的分子量越大其致热作用也越强，其分子量一般为1×106左右。 二、热原的基本性质 1．水溶性 由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。其浓缩的水溶液往往带有乳光，所以带乳光的水或药液提示有可能含有热原。 2．耐热性 热原具有极强耐热性，一般来说，热原在60℃加热Lh不受影响，100℃加热也不热解，但在650℃加热1min、250℃加热30～45min、200℃加热60min或180℃加热3～4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。 3．不挥发性 热原本身不挥发，但因其溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，故蒸馏水器上应安装完好的隔沫装置，以防止热原污染。 4．滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，一般滤器均能通过，即使微孔滤膜，也不能截流。但采用活性炭吸附，可以有效去除溶液中的热原。 5．其他 热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂（如高锰酸钾或过氧化氢等）破坏，超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。另外，热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂所吸附。 三、注射剂被热原污染的途径 热原是微生物的代谢产物，注射剂中污染热原的途径与微生物的污染直接相关。 1．从溶剂中带入 注射剂被热原污染的最主要途径。制备注射用水时达不到要求或贮存时间过长均会带入热原。因此，注射用水生产时应定时进行内毒素检查，《中国药典》规定供配制用的注射用水应是新鲜制备的，必须在制备后12小时内使用。GMP规定注射用水宜贮存于优质低碳不锈钢罐中，并在80℃以上保温或65℃以上保持循环或冷藏，并每周至少进行一次全面检查。 2．从原料中带入 原料的质量不佳、存放时间过久或包装不符合规定均可能导致热原产生。此外，一些使用生物方法生产出来的药品也很容易带入致热物质，如生物制品右旋糖苷、水解蛋白、抗生素等。 3．从容器、用具或管道中带入 配制注射液时所使用的容器、用具或管道必须严格按照相关规定进行清洗处理，达到要求后方可使用。如不合格，则容易产生热原。 4．从生产过程中带入 制备注射剂时，生产条件达不到要求、操作不符合规定、装置不密闭、灭菌不完全、包装封口不严、输液瓶口不圆整或薄膜及胶塞质量不好等，均会在注射剂生产过程中带入细菌而导致热原的产生。 5．从使用过程中带入 静脉输液本身往往不含有热原，但临床使用后仍会发现有热原反应，这是由于注射器具（注射器、输液瓶、玻璃管等用具）被污染所造成的，因此，要求做到注射液在使用过程中所用的器具必须符合相关规定，做到无菌无热原，这也是防止热原反应所不能忽视的措施之一。 四、除去热原的方法 （一）除去药液中热原的方法 1．吸附法 活性炭作为吸附法中最为常用的吸附剂，在配液时一般加入溶液体积的0.1％～0.5％，煮沸，搅拌15分钟，即能除去药液中大部分的热原。此外，活性炭还具有脱色、助滤、除臭等作用。但活性炭在吸附热原的同时，也会在一定程度上吸附部分的药液，故在使用活性炭吸附时，应注意并投料过量，小剂量药物不宜使用。 2．离子交换法 热原在分子结构上有磷酸根和羧酸根的存在，带有负电荷，可以被碱性阴离子交换树脂吸附。但该树脂容易饱和，使用过程中应经常进行再生处理。 3．凝胶滤过法 也称分子筛滤过法，系指利用凝胶物质作为滤过的介质，当药液通过凝胶柱时，分子量较小的成分会渗入到凝胶颗粒内部而被截留，而分子量较大的成分则沿凝胶颗粒间隙随溶剂一并流出。使用该法除去热原时，其药物分子量应明显大于热原分子量。若药物分子量与热原分子量相差不大时，则不宜使用。 4．超滤法 利用高分子薄膜的选择性与渗透性，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，达到除去溶液中热原的目的。为有效去除药液中的细菌与热原，一般可采用3.0～15nm的超滤膜。 （二）除去溶媒中热原的方法 1．蒸馏法 利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。 2．反渗透法 用醋酸纤维素膜和聚