功能性聚多肽用于憎水性药物的增溶.docVIP

功能性聚多肽用于憎水性药物的增溶 中文摘要：功能性聚多肽已成为了非常重要的药物载体。近几年来，大量的科研创新工作都利用功能性聚多肽，或是利用聚合物和多肽的纳米粒来设计靶向药物运输系统。本论文介绍了基于聚乙二醇-聚酪氨酸(mPEG-b-PTyr)两嵌段共聚物的纳米胶束，用于抗癌药物紫杉醇(PTX)的高效增溶。该聚多肽对体内无毒副产物并且具有优异的生物相容性和生物可降解性。这是一种新型生物相容性表面活性剂，可以更加方便的创造稳定的、肿瘤靶向性的药物载体。通过动态光散射检测显示聚合物胶束直径在70~130 nm之间，实验中出现的最好数据达到了50 nm。因此该功能性聚多肽可以通过实体瘤的高通透性和滞留效应在肿瘤处富集，从而达到被动靶向的作用。通过实验检测发现，该聚多肽拥有优异的药物增溶能力。和传统的有机增溶剂相比，该功能性聚多肽是在缓冲溶剂下形成的，可以大大减少有机溶剂溶入人体的比例，这是药物增溶剂的一大突破，因此使得抗癌药物的治疗效果能力大大提升。因此可以认为mPEG-b-PTyr该功能性聚多肽具有巨大的临床应用潜力。 关键词：功能性聚多肽;表面活性剂;药物载体;增溶;胶束直径;载药量 第一章 前言 众所周知，恶性肿瘤对人类的威胁日益加重，经过统计表明癌症的患病率和死亡率每年都在上升，对社会和经济的发展造成了巨大的负担。现如今临床上癌症治疗的主要方法是放射治疗和化学治疗。化疗药物虽然可以直接抑制肿瘤生长且治疗的肿瘤种类较为广泛，但是却不能特异性识别癌细胞和正常细胞，因此会对人体造成很大的损伤而且会对人体造成毒性伤害。现有的传统疏水性抗癌药物例如紫杉醇，由于其药物水溶性差，因此通常在人体内的吸收率略低[1];而传统的亲水性抗癌药物，例如盐酸多柔比星等，由于在体内循环时间短，因此肿瘤穿透性较差[2]。所以探索安全有效的装载化药的方法迫在眉睫。 现在较为常见的纳米药物载体诸如脂质体、聚合物胶束等粒径在20-200纳米之间， 可以大大提高疏水性药物的溶解性，因此可以提高药物的医学利用率、减小对人体的毒副作用[3]。迄今为止，已经有12种纳米抗癌药物用于临床使用，约1000多种药物进入不同阶段的临床实验 [4]。聚合物囊泡集合这脂质体和聚合物胶束的优点，不但能装载疏水药物，还能装载比脂质体更好地保护亲水性的抗癌药物，为亲水化药的装载、靶向治疗肿瘤带来了福音。研究者们在聚合物囊泡的纳米载药方面开展了创新性的工作，并且在纳米抗癌药物应用的每一个重要步骤都实现了突破，成功设计出了多种功能性囊泡，因此为囊泡纳米抗癌药物的临床应用打下了基础。 蛋白质和多肽在人类的生命活动中起到非常重要的作用,例如人体组织细胞的支撑，体内各种反应的催化和细胞内信号传导的调控等等[5,6]。在过去研究中，人们基于-氨基酸合成了多种人造多肽，经过修饰增强其生物相容性与生物可降解性，这种新型多肽在生物医药领域具有非常大的潜力[7-10]。和传统的抗癌药物载体例如聚酯、聚碳酸酯等高分子聚合物相比，经过人工改造后的功能性聚多肽具有下面几点优势：1. 易于修饰。聚多肽含有大量的氨基与羧基，方便后续的修饰与改性工作。2.可调控的亲疏水性。可以从氨基酸单体、组分或分子量的角度调节聚多肽的亲疏水链段的比例，进而控制其超分子的结构与性能3. 聚多肽中有机试剂含量少。聚多肽载药环境是缓冲溶液，对人体几乎没有危害，间接的提高了肿瘤药物的载药效率。 在近几年的生物载药方面，功能性聚多肽作为聚合物载体受到越来越多的关注。传统化疗药物存在许多明显的缺点，例如药物的利用率太低，毒副作用大，药物在人体内循环时间短[11,12]。研究者们为了解决这些问题最开始设计了聚氨基酸胶束，利用其刺激响应性能在目标位置将包载的抗癌药物释放出来，从而实现了生物靶向载药的目标。Bae等人研究的PEG-Pytr胶束，因其pH敏感特性能够实现阿霉素在肿瘤细胞中的快速释放[13]。 在现有的聚合物载药抗癌机制中，载药环境一般是DMF或者DMSO等有机溶剂，尽管在实验过程中会进行多次透析去除有机溶剂，但仍有少量有机溶剂会存在于该聚合物囊泡后溶入人体机制，对人体健康细胞造成很大的损伤，从而导致抗癌药物的治疗效果能力下降[14-16]。 在本论文中，我们报告了一类基于聚乙二醇-聚酪氨酸(mPEG-b-PTyr)两嵌段共聚物的新型生物相容性和功能性表面活性剂，以及它们用于在生物体内靶向制备用于活性肿瘤靶向紫杉醇(PTX)的应用。该聚多肽对体内无毒产物并且具有优异的生物相容性和生物可降解性。并且该聚多肽拥有疏水性聚乙二醇头部和亲水性酪氨酸尾部体积大并且有较大的表面积，这保证了其具有良好的表面活性。通过动态光散射检测，载药后的功能性聚多肽的胶束直径在70~130 n