药物化学 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素 数字化教材.doc

药物化学专业教学资源库 药物化学专业教学资源库 β-内酰胺类抗生素 数字化教材 院（部） 食品药品学院 教研室 药品技术 教 师 潍 坊 职 业 学 院 PAGE PAGE 15 药物化学专业教学资源库 PAGE PAGE 1 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素是指一类分子中含有4个原子组成的β-内酰胺环抗生素，是临床中应用最多、发展最迅速的一类。根据化学结构的不同，β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类、头孢菌素类以及非典型β-内酰胺类。 一、抑菌机理 β-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制细菌细胞壁的合成。 黏肽，又称为肽聚糖，是细菌细胞壁的主要成分，是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸交替组成的线状聚糖链短肽。 由于β-内酰胺的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构类似，构象也相似，使酶识别错误，β-内酰胺类抗生素竞争性地与酶的活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用，从而使酶催化的转肽反应不能进行，使细菌的细胞壁无法合成。 二、青霉素类 青霉素类抗生素分为天然青霉素和半合成青霉素两大类。天然青霉素共有7种，青霉素G、X、V、K、N、F、FH2，其中青霉素G的活性最强，青霉素V具有口服的特点。 （一）天然青霉素 青霉素G结构中含有苄基，又称为苄青霉素。 1. 物理性质 青霉素G不溶于水，可溶于有机溶剂。 2. 化学性质 （1）强酸条件下或二氯化汞条件下水解 在强酸条件下或二氯化汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成青霉醛。 （2）稀酸条件下水解 在稀酸（pH=4.0）时，室温条件下，侧链上的羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经过进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 （3）碱性条件下或β-内酰胺酶条件下水解 在碱性条件下或β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氧化汞进一步分解生成青霉胺和青霉酸醛。 3. 过敏反应 青霉素毒性和副作用均较小，但有时会引起过敏反应，严重时会导致死亡，故使用前应进行皮试。 青霉素引起过敏反应的基本物质有两种： （1）外源性过敏物质，即在青霉素的生产过程中，由于青霉素的裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏，这也是青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应的原因。 （2）内源性过敏物质，即青霉素的β-内酰胺环开环后，形成各种衍生物包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽、青霉噻唑聚合物等，可以有二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。 4. 常用剂型 青霉素G中含有β-内酰胺环，胃酸会导致其水解，因此青霉素不能经口服给药，只能注射给药。 临床上青霉酸G常制成钠盐、钾盐或普鲁卡因盐。 5. 适应症 青霉素抗菌谱较窄，仅对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌有效，主要用于治疗链球菌、肺炎球菌、敏感性的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 （二）半合成青霉素 天然青霉素具有不耐酸、不耐酶，并引起耐药性和抗菌谱窄的缺点。为解决这些问题，用6-氨基青霉烷胺（6-APA）为原料发展了耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素等。 1. 耐酸青霉素 青霉素V侧链中含有吸电子的氧原子，可保护β-内酰胺环不被侧链羰基氧进攻而导致开环失活，增加了其对酸的稳定性。这一发现为耐酸青霉素的发展奠定了基础。进一步研究发现，在青霉素G的C6位酰胺侧链的α位引入O、N、X等电负性强的原子可得到口服半合成青霉素。 2. 耐酶青霉素 侧链连接体积较大的基团，可阻止β-内酰胺环与细菌所产的β-内酰胺酶结合，可进一步提高其耐酶性。 3. 广谱青霉素 含有氨基的侧链能够扩大抗菌谱。 4. 合成方式 半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，有4种缩合方式： （1）酰氯法 将侧链酸制备成酰氯，在低温、中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下与6-APA进行酰化反应。 （2）酸酐法 将侧链酸制备成酸酐或混合酸酐后与6-APA进行酰化反应。 （3）DCC法 以N-N’-二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂，将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行酰化反应。 （4）固相酶法 用固定化酶催化侧链酸与6-APA直接缩合。此方法工艺简单，收率高。然而酶的催化活性是固相酶法生产的关键。 5. 代表性半合成青霉素：阿莫西林 阿莫西林又名羟氨苄青霉素。 （1）物理性质 阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。 （2） 适应症 阿莫西林主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）、伤寒、