【国自然】排卵障碍相关疾病发生机制研究.docxVIP

项目名称： 排卵妨碍相关疾病产生机制研讨 首席科学家： 陈子江 山东大学 起止年限： 2012.1至2016.8 依托部分： 教育部 山东省科技厅 一、要害科学问题及研讨内容 处理的要害科学问题本项目拟经过根底与临床的紧密结合，讨论卵泡发育及排卵妨碍的产生机制，说明神经内排泄、卵巢部分因子以及遗传等要素在排卵妨碍性疾病产生展开中的效果及彼此联系；树立常见排卵妨碍性疾病的资源库，为展开新式的疾病干涉办法供给理论依据。拟处理的科学问题为：1）排卵妨碍的神经内排泄调控机制是什么？2）卵巢部分因子在卵泡及排卵妨碍中的效果机制是什么？3）人多囊卵巢归纳征和原发性卵巢功用不全等排卵妨碍疾病产生的遗传机制是什么？ 首要研讨内容 环绕拟处理的要害科学问题，使用多囊卵巢归纳征和原发性卵巢功用不全大鼠或小鼠动物模型，研讨多囊卵巢归纳征和原发性卵巢功用不全构成进程中内排泄激素、神经递质、卵巢钠肽体系以及胰岛素及相关因子在排卵妨碍中的效果机制。挑选钠肽体系和神经递质受体类药物靶点。使用体外培育模型和基因敲除小鼠模型，说明卵泡发育进程中特异表达基因在卵泡发育和卵子排放进程中的效果机理，以及这些基因与临床排卵妨碍疾病的相关性。树立常见排卵妨碍性疾病资源库，树立完善标本库管理形式及同享体系；全面筛查多囊卵巢归纳征基因、RNA及蛋白变异，讨论相关基因的分子效果机制；构建PCOS危险猜测模型。探究POI与卵泡发育相关基因（包含课题1、2中触及的候选基因）的联系; 使用高通量基因组技能-GWAS和第二代测序等技能对POI进行易感基因定位和功用研讨; 树立POI危险猜测模型。 二、预期方针 全体方针 说明排卵妨碍的产生机制，深化了解相关神经内排泄因子和卵巢部分因子在卵泡发育和排卵进程中的效果；树立常见排卵妨碍性疾病资源库，为研讨排卵妨碍的产生机制奠定根底；完结排卵妨碍性疾病发病机制的理论立异；树立危险猜测模型，探寻药物效果靶点，为排卵妨碍疾病的前期预警和干涉办法的树立供给重要科学依据。 五年预期方针 树立常见排卵妨碍性疾病资源库，完善资源库管理形式及同享体系。 使用相关疾病动物模型，说明排卵妨碍构成进程中相关神经递质、卵巢钠肽体系以及胰岛素相关因子的效果及机制。 树立基因敲除小鼠模型和卵巢体外培育模型，说明卵巢部分因子Wt1、Notch信号通路和水通道蛋白在排卵妨碍中的效果。 挑选出10-15个人类排卵妨碍相关基因，制备相关动物模型，说明2-3个要害基因在排卵妨碍中的效果及分子机制。 树立多囊卵巢归纳征和原发性卵巢功用不全的疾病危险猜测模型，依据动物模型挑选药物靶点，为展开新式的疾病干涉办法供给理论依据。 在本范畴干流杂志宣布论文50篇以上，争夺宣布10分以上文章4篇以上，请求国家专利10项左右，崇高专利2项以上。 在排卵妨碍研讨范畴造就一支高水平的科研部队，培育博士约50-60名，硕士研讨生50-80名，博士后研讨人员约20名，杰青2名，在国内创立一流的网络式协作研讨渠道。 三、研讨方案 学术思路本项目以树立疾病资源库为条件，凭借高通量基因组学和蛋白质组学技能挑选疾病相关基因，使用疾病小鼠模型进行蛋白功用和机理研讨，说明神经内排泄、卵巢部分因子以及遗传和环境要素在PCOS、POI产生展开中的效果，为排卵妨碍疾病的前期预警和干涉办法的树立供给重要科学依据。 技能途径依据咱们前期作业根底，集成各种新技能和新模型，将根底研讨与临床研讨紧密结合，展开基因功用与发病机制研讨。一方面以神经内排泄和卵巢部分信号通路为切入点，使用动物模型和体外培育体系，讨论神经递质、内排泄因子、钠肽体系、胰岛素及相关因子、雄激素、Notch、Wt1、水通道蛋白等对卵泡发育和排卵的调控机制。另一方面结合临床排卵反常疾病，凭借生物芯片、深度测序、荧光原位杂交、比较基因组杂交芯片等高通量基因组技能，说明PCOS、POI的致病机理。各课题组在已有的作业根底上，发挥各自的技能特征和优势，会集方针，要点打破。在基因水平、蛋白质水平、细胞与安排水平缓全体水平上，归纳使用生物信息学、分子生物学、生殖生物学以及体系生物学等多学科穿插手法，各课题间既有侧要点又有穿插，体系深化地研讨排卵妨碍的分子机理。 可行性剖析 研讨部队本项目汇集了6家科研单位和医院的学术带头人，首要参加单位包含山东大学、我国科学院动物研讨所、我国农业大学、吉林大学、安徽医科大学、南京医科大学。团队包含中科院院士1名、国家杰出青年基金取得者2名、中科院百人方案取得者2名、长江学者特聘教授2名、国家百千万人才2名、教育部百篇优异博士论文取得者1名等，具有取得严峻立异的科学堆集和人才根底。参加人员长时间从事生殖生物学和生殖疾病相关研讨，堆集了丰厚的根底研讨和临床实践经验，具有较强的独立研讨才能；结构合理的优异科研团队确保研讨方案的顺畅