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贝伐珠单抗所致心脏毒性的研究进展 摘要：血管靶向药物贝伐珠单抗可以显著改善晚期恶性肿瘤的预后，近年来逐渐成为晚期非小细胞肺癌、结直肠癌等一线治疗药物。然而，随着贝伐珠单抗的广泛应用，其心血管毒性事件发生率也逐渐增加，严重影响了肿瘤患者生存获益，但目前关于贝伐珠单抗所致心脏毒性的定义、机制、预防及治疗尚无统一认识。本综述将对贝伐珠单抗所致心脏毒性的研究进展进行阐述。 肿瘤细胞从根本上不同于正常细胞，这是因为它们获得了使肿瘤生长和发展的能力，由于其高代谢需求，生长中的实体瘤依赖血管化来提供氧气、营养物质以及处理代谢产物1 常见的心脏毒性及发生机制贝伐珠单抗是一种作用于血管内皮生长因子单克隆抗体，通过结合VEGF-A阻断肿瘤血管生成过程从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。然而，由于VEGF不仅在肿瘤血管中表达，在非肿瘤组织的血管中也起到重要作用，贝伐珠单抗在作用于肿瘤血管系统的同时，不可避免的抑制了非肿瘤组织的血管，从而造成“脱靶”效应导致心脏毒性。贝伐珠单抗所致心脏毒性包括高血压、动静脉血栓、心力衰竭等。1.1 高血压高血压(HIT)是贝伐珠单抗最常见的心脏毒性1.2 动静脉血栓血栓栓塞是贝伐珠单抗的另一个严重不良反应，包括静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)和动脉血栓(脑血管事件、心肌梗死)。一项纳入20 050例肿瘤患者的荟萃分析显示，贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者动脉血栓风险较对照组明显增高(RR 2.47,95%CI:1.4～4.36,P=0.002)，静脉血栓风险也较对照组明显升高(RR 1.29,95%CI:1.13～1.48,P0.001)1.3 心力衰竭贝伐珠单抗所致心力衰竭并不常见，却是贝伐珠单抗不可忽视的不良反应之一，包括无症状心衰及症状性心衰。靶向药物所致心力衰竭的诊断目前没有统一的标准，主要参照不良事件通用术语标准(CTCAE)，包括：(1)射血分数降低的心肌病；(2)出现心力衰竭的症状或体征；(3)射血分数下降≥5%或绝对值55%，伴随出现心力衰竭的症状或体征；或射血分数下降≥10%至绝对值55%，未出现心力衰竭的症状或体征。贝伐珠单抗治疗乳腺癌发生心力衰竭事件的概率为2%～4%2 心脏毒性监测及危险因素干预血管靶向药物治疗相关HIT的管理指南3 心脏毒性的药物预防和治疗高血压的发生及其并发症严重影响患者从血管靶向药中获益，目前指南尚未推荐合适药物干预时机。一般认为，血压≥140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)并且存在靶器官损害的患者可以使用降压药物治疗；血压≥160/100 mm Hg，不论是否合并靶器官损害均应开始降压治疗；多联用药难以控制的顽固性性高血压应立即停止贝伐珠单抗治疗。既往有心力衰竭病史或其他心血管疾病的患者使用贝伐珠单抗治疗应慎重，NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的心衰患者应避免使用贝伐珠单抗治疗。动脉栓塞一旦发生，不论严重程度均应立即停止贝伐珠单抗治疗。目前尚无指南推荐特异性预防或治疗靶向药物心脏毒性的手段，由于HIT是贝伐珠单抗最常见的心血管毒性，临床中应用较多的主要是治疗高血压的药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)等。以下部分将探讨降压药物在治疗贝伐珠单抗所致心脏毒性的作用和地位。3.1 血管紧张素系统(RAS)抑制剂ACEI/ARB类降压药因具有显著降压及改善心脏重构的作用，目前成为治疗血管靶向药物心脏毒性的研究热点之一。一项回顾性研究表明，贝伐珠单抗治疗过程中出现HIT的患者服用ACEI降压药后，收缩压平均下降了23 mm Hg3.2 β受体阻滞剂β受体阻滞剂是指南推荐用于治疗心衰及冠心病的一线药物，目前主要适用于合并心肌缺血、心力衰竭或交感兴奋的肿瘤患者。美托洛尔是目前最常用于治疗靶向药物心脏毒性的β受体阻滞剂，常用的剂量范围为25～400 mg/d3.3 钙离子拮抗剂(CCB)钙离子拮抗剂(CCB)包括二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB。二氢吡啶类CCB对心肌细胞没有特异性保护作用，但可以明显舒张外周动脉血管平滑肌降低外周阻力，推荐用于贝伐珠单抗诱导的HIT治疗。一项随机临床研究显示，在接受贝伐珠单抗治疗出现HIT的晚期肿瘤患者中，88.5%的患者在氨氯地平(5 mg/d)治疗7 d内血压恢复正常，若高血压病情恶化，加用氨氯地平后仍有80%患者的血压可以得到有效控制4 结语恶性肿瘤和心血管疾病存诸多共同危险因素，随着人均寿命延长及人口老龄化加剧，肿瘤患者合并心血管疾病的风险大大增加，然而，既往心血管领域的研究常常将恶性肿瘤患者排除在外，而肿瘤科医师未常规监测心血管疾病指标，导致肿瘤患者合并心血管病事件被严重忽视