肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤细胞增殖慢,包在夹研究.docx

第七章抗肿瘤药 —%概述 肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤: 细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移； 恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包 在夹膜内，能侵入周围组织而转移， 具潜在的危险性。 抗肿瘤药主要是指抗恶性 抻瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万, 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。 目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物, 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。 50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素，生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。 1.烷化剂(A I ky I at i ng) 以共价键与DNA交联， 干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(B i oa I ky I at i ng agents) o它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。 作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。 作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘿吟和胞嚥喧碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。 烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脈类等。 1. 1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现 毒性较小的氮芥可以作为药物。 分王结构可以分为载体和药效团 两部分。 Cl 载体部分￡切如烷基化部分 :Ch2CH2CI 载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性, 降低副作用关系很大。 普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成番体药物或插入天然产物分 子，如氨基酸，尿嗷激素（肿瘤 细胞存在番体激素受体）等。所以氮 芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮 芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮 芥等。 脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的a-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强，这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。 C A c Ch2CH2CI -ClCHCH2_CI qujck 京 slow /CHCH2-CI RN Ch2CH2CI -Cl CH2CH2CI x? \h2CH2X quick a R-N+ —c「 \ slow X CH2CH2X /CH2CH2X R-N CH2CH2X 芳香氮芥的作用机理：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为SN1亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度。 Ar-N CHCH2-CI slow CH2CH2+ Ar-N CH2CH2CI ch2ch2ci -cr c quick ..CCHz-CI Ar-N X xch2ch2x /CH2CH2X /CH2CH2X slow CH2CH2+ quick ? Ar-N Ar-N ch2ch2x x- CH2CH2X 发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活(P208) 0只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。 /CH2CH2CI N ^CH2CH2CI 双氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。 o ch2ch2ci \/ Me——N 如2斗01 Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥 氮氧化物（氧氮芥）可还原成氮芥。 另一种修饰法是对R进行变换。R 与N上的电子形成共辄，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，梭基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。 HOOC/CH2CH2CI HOOC N \ ch2ch2ci Chlorambucil 苯丁酸氮芥 在芳酸侧链上可引入天然载体, 如氨基酸，尿蚩体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥（Mel ph a Ian,美 法仑,溶肉瘤素）。 HOOC ch2ch2ci N CH2CH2CI Melphalan美法仑 HOOC ch2ch2ci N CH2CH2CI FormylmelphalanM 甲 我国又首创其甲酰化物，又名氮里， 在稀盐酸中加站三酮试剂加热后显红 色。 此外，环磷酰胺 (Cyc I ophospha-m i de),在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷