新药研究概论 PPT.pptxVIP

新药研究概论;新药研究的基本过程 ; 新药的创制是一个系统工程,涉及多种学科与领域,包括有分子生物学,生物信息学,分子药理学,药物化学,计算机科学以及药物分析化学,药理学,毒理学,药剂学,制药工艺学等。 ; 药物分子设计可分为两个时期,即先导化合物的产生与先导化合物的优化。 ;第二节 先导化合物的产生 ;基于临床副作用观察产生的先导物;一、天然生物活性物质 ;(二)长春花生物碱 ;【药理毒理】;(三)喜树碱 ;;(四)紫杉醇 ;对此,科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养???真菌发酵与人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域,能够通过化学结构的改造修饰,有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物,如含叔丁基的类似物(Docetaxel)增加了水溶解性,活性强于紫杉醇,且无交叉耐药性,已于临床使用。 ;(五) 大环内酯类抗生素;二、以生物化学为基础发现先导物 ;(一)吲哚美辛类非甾体抗炎药 ;;(二)卡托普利类降压药 ;羧肽酶A与血管紧张素转化酶的结构与功能有相似之处,参考对羧肽酶A有抑制作用的D-苄基琥珀酸的结构,设计了琥珀酰-L-脯氨酸,后者对ACE虽有较弱的抑制作用,但作为先导物,经侧链的变换,优化出降压药卡托普利。 ;三 H2受体拮抗剂的抗溃疡作用;三、基于临床副作用观察产生的先导物 ;(一)磺酰脲的降血糖作用 ;;格列齐特除具有降血糖作用外,还可阻止血小块聚集,因而,可阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。 ;(二)单氨氧化酶抑制剂的发现;四、基于生物转化发现先导物 ;四、基于生物转化发现先导物 ;四、基于生物转化发现先导物 ;四、基于生物转化发现先导物 ;五、药物合成的中间体作为先导物 ;五、药物合成的中间体作为先导物 ;六、组合化学的方法产生先导物 ;动态组合化学;动态组合化学与静态组合化学比较;七、基于生物大分子结构与作用机理设计先导物;; 假如设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合,分别阻断核酸的转录或转译功能,则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质(例如酶或受体)的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 ; 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常,迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症与病毒性疾病。 反义寡核苷酸所带的碱基与DNA或信使RNA片段呈互补时,可与之结合,形成DNA-寡核苷酸或mRNA-??核苷酸杂交链,选择性地抑制基因的表达。 ;八、反义核苷酸 ;反义核酸;九、幸运发现的先导物 ;(三)铂配合物 ;(四)降转氨酶药物联苯双酯 ;先导物的优化 ;二、先导物优化的一般方法 ;;(二)类似物 ;1、同系物的变换 ;2、引入烯键 ;3、合环与开环 ;4、大基团的引入、去除或置换 ;5、改变基团的电性 ;6、生物电子等排 ;三、挛药 ;三、挛药 ;四、定量构效关系 ;六、前药的设计 ;为什么要将原药制成前药？ ;(1)原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药,同时前药可在体内断裂,又形成原药。;(一)提高生物利用度的前药 ;(二)用于定位到达靶器官的前药 ;直截了当使用多巴胺存在的问题 ;如何改进？ ;(三)利用特异酶降低药物毒副作用的前药 ;5-氟尿苷的前药3′-去氧-5-氟尿苷,即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用,释放出母体药物,因而降低了药物对正常细胞的毒害。 ;(三)增加药物的稳定性;(四)消除不适宜的制剂性质 ;七、软药 ;七、软药 ;七、软药 ;八、抗体导向酶催化前药 ;感谢您的聆听！