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胰岛素及口服降血糖药 第一页，共24页。 一. 胰岛素 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%～2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。PP细胞分泌胰多肽。 胰岛素是一种小分子量蛋白质，由51个氨基酸残基组成，有A、B两个肽链。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。人重组胰岛素所占比例日益增高。 第二页，共24页。 二. 胰岛素的生物学作用 胰岛素在生物学上的作用主要有： 1. 糖代谢 2. 脂肪代谢 3.蛋白质代谢 4.降血K+作用 5. 长时间作用 第三页，共24页。 1 糖代谢 胰岛素能使血糖的来源减少，而去路增加，使血糖 降低。 （1）加速Glu-4转运G入细胞内。 （2）促进G 的氧化和酵解。 （3）促进糖原合成。 （4）促进G转化成脂肪和氨基酸。 （5）抑制糖异生。 胰岛素缺乏时，可使血糖浓度升高，如超过肾糖阈（180mg/100ml）时，就会发生糖尿。 第四页，共24页。 第五页，共24页。 2 脂肪代谢 胰岛素可以抑制脂肪酶、肾上腺、生长激素和高血糖素的脂肪分解；增加脂肪酸合成及甘油三酯形成(高血脂），促进脂肪的生成。 胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。 3 蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉对氨基酸的摄取，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。 第六页，共24页。 4. 促进K+进入细胞，有降血K+的作用由于激活Na+-Ｋ+-ATP酶。 5. 长时间作用 对一些酶的合成起长程作用。在胎儿发育期能刺激细胞增殖，对躯体和内脏的生长发育起重要作用。 第七页，共24页。 三. 胰岛素的应用 1. 糖尿病 可用于各型糖尿病，特别是IDDM的唯一有效药物。还可用于： （1）经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的NIDDM （2）经饮食控制和口服降血糖药物治疗无效的糖尿病。 （3）发生严重或急性并发症（如发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷或乳酸酸中毒） （4）合并重度感染、感染、妊娠、分娩及大手术的糖尿病。 第八页，共24页。 2.高钾血症：将胰岛素加入葡萄糖液内静滴 3.细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（GIK极化液）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，用于心肌梗塞早期，可防治心肌梗塞时的心律失常。 不良反应 1. 血糖过低 2. 过敏反应，主要由牛来源的胰岛素引起 3. 胰岛素抵抗 4.局部不良反应 第九页，共24页。 第十页，共24页。 口服降血糖药 促胰岛素分泌药：磺酰脲类（D860、格列本脲） 餐时血糖调节药：瑞格列奈 糖原异生抑制药：双胍类（苯乙双胍、二甲双胍） α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 胰岛素增敏药：噻唑烷酮类化合物（罗格列酮） 第十一页，共24页。 降糖药之一——磺酰脲类 R1-苯环-SO2-NH-CO-NH-R2 第一代：在右侧链（R2）有结构变化，如D860、氯磺丙脲 第二代：在苯环左侧链（R1）接一芳香环的碳酰胺基，如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲；降糖作用较第一代增加数十到上百倍 第三代：在R2加一个二环杂环，如格列齐特；除降糖外，可改变血小板功能，对抑制血栓形成有益 第十二页，共24页。 磺酰脲类的药代动力学 胃肠吸收快而完全 ①与水杨酸类、磺胺类、双香豆素类、氯霉素抗真菌药氟康唑、咪康唑等，合用易诱发低血糖反应 ②与噻嗪类、强利尿药、皮质激素，可减弱磺酰脲的作用。 多数在肝脏内代谢，经肾排泄 第十三页，共24页。 磺脲类药物的作用机制 (一) 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 第十四页，共24页。 磺脲类药物的作用机制 (二) 葡萄糖 ATP敏感的 K+通道关闭 GLUT-2 胰岛素 Ca2+通道开放 胰岛素 葡萄糖 6-磷酸 葡萄糖 葡萄糖激酶 去极化 细胞排 颗粒作用 颗粒转位 K+通道关闭 糖酵解 K+ ATP 去极化 K+ 磺脲类 药物 磺脲类 药物的受体 刺激胰岛素的释放：通过与磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻，引起去极化，使电压敏感性Ca 2+通道开放，引起胰岛素释放。 第十五页，共24页。