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IL-33 在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展（全文） 摘要 白细胞介素 -33(IL-33) 作为一种多功能细胞因子，在炎症、感染、自身免 疫性疾病等多种疾病中发挥重要 警报素 作用。研究表明， IL-33 在急性呼吸窘迫综合征中可促进机体的炎症反应， 加重肺部损伤。 本文就 IL-33 在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展作一综述。 ARDS 是临床常见的危重急症，是由非心源性肺水肿导致的急性弥漫性肺部炎症性疾病，其病理生理特点主要为肺容积减少、肺顺应性降低及 通气 / 血流比值异常； 临床特点为顽固性低氧血症及进行性加重的呼吸窘迫[1,2] 。ARDS 因高发病率、高病死率及发病机制复杂等特点，一直是 临床面临的难题。 IL-33 作为多功能细胞因子，在 ARDS 发病机制中发挥了重要作用。本文就 IL-33 在 ARDS 中的作用展开综述。 IL-33 及其受体的分子生物学特性 IL-33 的结构 1999 年， IL-33 最初作为一种 高内皮静脉细胞核因子 被发现。 2005 年， Schmitz 等[3] 发现 高内皮静脉细胞核因子 的基因序列和结构与IL-1 家族成员 IL-1 β和IL-18 类似，均由 12 个β三叶草结构折叠而成， 因此将其归入 IL-1 家族，并命名为 IL-33 。人类 il-33 基因位于 9 号染 色体 (9p24.1) ， IL-33 蛋白由 270 个氨基酸组成，相对分子质量约 30 000[4] ；而小鼠 il-33 基因定位于 19 号染色体 (19qc1) ，由 266 个氨基酸构成，两者蛋白序列相似度为 50% 。il-33 基因由 7 个外显子编码组成[5] ，其中外显子 1 ～ 3 编码 IL-33 核定位所需的 N 末端域，而外显子4 ～ 7 编码 C 末端 IL-1 家族共有的细胞因子域。 IL-33 蛋白基因经转录后翻译形成前体蛋白 IL-33FL ， IL-33 的 N 末端具有螺旋 - 转角 - 螺旋结构， 是决定 IL-33 与细胞核内异源染色质结合的关键序列；其 C 末端具有与IL-1 家族同源的β三叶草细胞因子结构域。 IL-33FL 最终经蛋白酶切割后 形成 IL-33 。IL-33 位于 IL-33FL 序列中的 112 ～ 270 位氨基酸，相对分子质量约 18 000 ，包含核结构域、激活结构域和 IL-1 样细胞因子结构 域等 3 个主要结构域。 IL-33 通过与核小体 H2A-H2B 组成的酸性袋状区域与染色体结合， 参与转录调控过程。作为一种 双重功能蛋白 ，IL-33 既可在细胞核内发挥转 录调控特性，又可在细胞核外以分泌形态发挥细胞因子活性。 IL-33 的受体 IL-33 的 特 异 性 受 体 为 肿 瘤 发 生 抑 制 蛋 白 2(suppression of tumorigenicity 2 ， ST2) ，其在高内皮静脉细胞及数种先天免疫细胞中 表达。Tominaga[6] 在 1989 年从 BALF/c-3T3 细胞系中分离出 st2 基因， 发现其结构与其他 IL-1 受体 (IL-1 receptor ，IL-1R) 相似： 均由位于中央的 5 个 α- 螺 旋 和 5 个 β- 片 层 组 成 的 Toll/IL-1 受 体 结 构 域 (Toll/Interleukin-1 receptor domain ， TIR) 构成。根据 TIR 结构域的细胞外结构域将其分为 IL-1R 样亚家族、 Toll 样受体亚家族和由衔接蛋 白组成的亚家族。 St2 基因产物可分为 4 个亚型：可溶型 ST2(soluble ST2 ， sST2) 、跨模受体型 ST2(transmembrane ST2 ， ST2L) 、多变型 ST2(variant ST2 ， ST2V) 和 ST2LV ，人 ST2 主要由 ST2L 和 sST2 两种亚型构成。 ST2L 为全长蛋白， 由细胞外免疫球蛋白结构域 ( 主要作用为识别配体的 3 个 IgG- 样结构域 )、跨膜结构域及细胞内 TIR 胞内结构域构成 [5] 。 sST2 由 免 疫 球蛋白结构域及氨基酸序列组成，因无跨膜域和胞内域，可分泌至细胞 外、竞争性拮抗 IL-33 与 ST2L 结合发挥诱饵受体作用。 ST2V 和 ST2LV 是 ST2L 的两个剪接体， ST2L 去掉第 3 个免疫球蛋白模序，并在羧基末 端经选择性剪切形成的独特疏水尾即为 ST2V ，当选择性剪切 ST2L 的跨膜结构域时则形成 ST2LV 。 总而言之，