T-托伐普坦片 审评报告.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 CXHS1400061 62 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2017 年 11 月 HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK HYPERLINK \l br91）。 图 1 心力衰竭引起的体液潴留患者的体重与基线比较的变化量 （双盲安慰剂对照试验） 表 1 心力衰竭引起的体液潴留伴随症状的变化（与安慰剂的双盲对照试验） 心力衰竭引起的体液潴留的 伴随症状 托伐普坦 15 mg 组 安慰剂组 颈静脉怒张变化量 （cm） [例数] -2.03 ? 2.81 [27] -0.51 ? 1.18 [19] 肝肿大变化量 （cm） [例数] -1.07 ? 0.89 [18] -0.35 ? 1.00 [17] 9 下肢水肿改善率 （%） [例数] 63.9 [23/36] 42.1 [16/38] （平均值±标准差） ②申报产品（浙江大冢制药有限公司托伐普坦片）的临床试验数据 试验 156-12-809-01 ，是一项随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照Ⅲ期 临床研究，在常规治疗基础上，评价托伐普坦片治疗心源性水肿（心力衰竭 引起的体液潴留）的有效性和安全性。本试验由中国医学科学院阜外心血管 病医院等 27 家医院完成，试验研究时间为 2012 年 8 月－2013 年 7 月。 在该项Ⅲ期临床试验中，以使用现有利尿剂治疗后仍有过多体液潴留的 充血性心力衰竭患者为对象，在常规治疗的基础上，给予托伐普坦 15mg 或 安慰剂口服，连续用药 7 天，对托伐普坦片用于治疗心力衰竭引起的体液潴 留的有效性、安全性进行评价。主要疗效指标为“与基线相比，服药 7 天后 （第 8 天）的体重变化量”。试验结果：244 例随机化受试者中，212 例 （86.89%）完成试验（托伐普坦组 113 例，安慰剂组 99 例），末次服药后体 重与基线相比的变化量，托伐普坦 15mg 组为-1.48±1.95kg，安慰剂组为- 0.54±1.51kg，组间差值（托伐普坦 15mg -安慰剂）及其 95%可信区间为-0.94 （-1.38~-0.50）kg，组间检验 p0.0001。结果显示，托伐普坦 15mg 对受试者 体重的降低作用大于安慰剂。 连续 7 日口服托伐普坦 15mg，能有效改善患者的下肢水肿及颈静脉怒张。 对于患者肝肿大、肺淤血、第三心音的消失率，托伐普坦 15mg 与安慰剂相 比有改善倾向。 口服托伐普坦 15mg 能显著增加患者的 24 小时尿量，不影响体内电解质 平衡。 （3）安全性评价数据 原研托伐普坦片在国外临床试验中的安全性数据： 10 托伐普坦片已在日本上市多年，在国外临床试验中发现的常见不良反应 主要为口渴（30.5%）、BUN 升高（13.1%）、血尿酸升高（9.4%），重要不 良反应有肾衰竭（＜1%）、血栓性疾病（＜1%）、高钠血症（1% ~ 5%）、 肝损伤（≥5%）、肝性脑病（＜1%）、室性心动过速（＜1%）以及休克和过 敏（发生率不明）、血压过低（发生率不明）、心室纤颤（发生率不明）、 全血细胞减少症、血小板减少症（发生率不明）。 本品在中国心力衰竭患者中的安全性数据： 在本品完成的随机对照临床试验中，治疗期间发生的常见不良事件为口 干、口渴、高尿酸血症和低钾血症，与国外试验结果相似。不良反应的发生 率，托伐普坦组为 33.06%（41/124 例），安慰剂组为 15.00%（18/120 例）； 托伐普坦组发生率≥5%的不良反应仅有口干（13.71%）[安慰剂组 1.67%]。试 验期间，共有 4 例病例死亡，其中托伐普坦 15mg 组 3/124 例（2.42%），死 因分别为“急性肾功能衰竭”（1 例）和“猝死”（2 例）；安慰剂组 1/120