新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现.ppt

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现;内 容;Lead discovery;天然生物活性物质作为先导物;从中药青蒿中分离出抗疟有效成份青蒿素, 为新型结构倍半萜过氧化物, 对耐氯喹疟原虫有极高杀灭作用。口服活性低, 溶解小, 复发率高。 后采取结构修饰方法合成了抗疟效果愈加好蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯, 疗效比青蒿素高5倍, 且毒性比青蒿素低。;屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发觉青蒿素;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;Lead discovery;以生物化学为基础发觉先导物;H2受体拮抗剂类抗溃疡药;发觉;抗组胺药品;H1和H2受体;开始研究H2受体拮抗剂;组胺结构改造;组　胺;发觉微弱作用拮抗剂;第一个H2受体拮抗剂;动态构效分析方法;咪丁硫脲构效分析;研究方向;得到甲硫咪脲;甲硫咪脲证实了设想;甲硫咪脲被枪毙;研究功亏一篑;得到西咪替丁;西咪替丁上市;西咪替丁发觉历程;项目责任人感受;西咪替丁在诊疗上成功;西咪替丁在商业上成功;1988年诺贝尔生理医学奖;诺贝尔奖摘录;传统筛选方法;合理药品设计;药品和靶;雷尼替丁发觉;雷尼替丁发觉;侧链与咪丁硫脲相同;其它H2受体拮抗剂;H2受体拮抗剂构效关系;5－羟色胺受体激动剂;Lead discovery;药品对机体有多个药理作用 –用于诊疗称诊疗作用 –其她作用通常称为毒副作用 在一些情况下, 一药品毒副作用可能对另一个疾病有诊疗作用。 –可从已知药品毒副作用出发找到新药 –或将毒副作用与诊疗作用分开而取得新药;比如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物, 是由结构类似抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来。 ;Lead discovery;基于生物转化发觉先导物;;保泰松代谢活化;Lead discovery;联苯双酯　;发觉;五味子蜜丸和粉剂;“五仁醇”;寻求五味子有效成份;五味子有效成份;有效成份--先导化合物;五味子丙素;五味子丙素全合成;初步药理研究;药品合成中间体作为先导物;次甲二氧基与降酶作用相关;深入研究;得到新药;研究开发历程;Lead discovery;组合化学（Combinatorial chemistry）方法产生先导物;组合化学（Combinatorial Chemistry）;苯并二氮卓类化合物组合化学合成;Lead discovery;基于生物大分子结构和作用机理设计先导物;Structure-based drug design;Mechanism-based drug design;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin（氨己烯酸, 抗癫痫药）;γ-氨基丁酸(GABA)降解;;氨己烯酸为γ-氨基丁酸(GABA)类似??, 含有抗癫痫作用, 其作用机制为, 不可逆地抑制GABA转氨酶(GABA-T), 提升脑内GABA浓度而发挥作用。临床研究结果表明, 氨已烯酸为诊疗严重癫痫患儿有效而安全一个抗癫痫药, 并对智力障碍癫痫患者亦有效。;Lead discovery;反义技术作为分子生物学新型抗基因技术, 现在不仅广泛应用于生理学、病理学、药理学基础研究, 而且已成为药品发展新兴策略。利用这一技术开发药品称为反义药品, 通常是指反义寡核苷酸, 即人工合成DNA或RNA单链片段。专门设计反义寡核苷酸能与特异mRNA特定序列相杂交, 在基因水平阻止致病蛋白质产生, 从而发挥诊疗作用。 与传统药品相比, 反义药品含有更高特异性、更优疗效和更低毒性。所以, 反义药品越来越成为大家研究和开发烧点。;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;反义核苷酸Antisense oligonucleotides;局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）;骨架类似物－－肽核酸 Peptide Nucleic Acids (PNA);PNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不一样（2-氨基乙基）甘氨酸结构单元作为骨架, 碱基部分经过亚甲基羰基连接于主骨架。PNA在结构上很好模拟了DNA, 碱基与骨架间隔3个键, 相邻碱基间隔6个键, 空间大小与天然核酸相近, 加上结构上其它部分特征, 使得PNA保持了对核酸特异性识别能力。;肽核酸特点;;第一个反义药品——福米韦生Fomivirsen;;;Lead discovery;幸运发觉先导物;青霉素发觉;青霉素发觉;弗莱明偶然发觉造成了青霉素诞生, 不过要把它实际应用于医疗上却还有一段艰苦旅程。因为这种绿色霉菌所分泌青霉素毕竟太少, 而且提纯手续又非常麻烦, 大