《毒理学》课件第3章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化-3毒物动力学.pptxVIP

;毒物动力学;2. 目的： ①求出动力学参数，有助于毒理学实验的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。 ;一、经典毒物动力学;室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 ;（一）时量曲线 ;非静注染毒的时量曲线可分??三个期：;静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 ;（二）毒物动力学参数及其概念; 2. 曲线下面积（area under curve，AUC） 指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数。 （单位为 mg/(L·h）; 3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 指在体内达到动态平衡时，各组织中的毒物浓度与血毒物浓度 （C）的比值相对恒定，用来表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用L 或L／kg表示）。; 4. 消除速率常数（elimination constant，Ke） 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的倒数表示（单位为h-1 ） 。 Ke值大，说明消除速率快。; 5. 清除率（clearance，CL） 清除率是指在单位时间内，机体所有消除途径所能排除的化学毒物占有的血浆容积值。即单位时间血中毒物清除量，单位为L/(h·kg)。 按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。; 6. 生物利用度（bioavailability，F） 又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。 如经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。; 8. 房室概念 房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。;参数 ;（三）速率论（rate theory）; 公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度 多数毒物在体内过程符合一级速率过程。;特点**： 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比。 血浆浓度的对数值与时间作图可得一直线。 毒物的半减期恒定（恒比衰减），不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。;2. 零级速率过程( zero order kinetics ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。;公式： dc/dt=-Ke 说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。;特点**： 血浆浓度与时间的关系可绘制为一直线； 毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关； 毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。;3. 非线性动力学（non-linear toxical kinetics）; 具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系。剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。 ;(四)室模型（compartment model） 是按照动力学的特点（转运和转化性质近似）将机体组织、器官和体液分为若干部分。凡是转运和转化速率近似者，视为同一个室。 用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。; 说明：室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。 由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。; 当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力学。;一室开放模型时量曲线： ;2. 二室开放模型（open two compartment model） 当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边