《毒理学》课件第4章 毒作用机制.pptxVIP

第四章 毒作用机制;第四章 毒作用机制;第四章 毒作用机制; 毒物的转运过程是毒性发展的第一阶段;终毒物 是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性作用的化学物。 终毒物可以为： 原化学物（母化合物） 代谢物 活性氧（氮） 内源化学物 ;增毒(toxication) 代谢活化(metabolic activation) 定义：毒物经生物转化为终毒物的过程。 原因及结果： ◆增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发生了不利于机体的变化。 ◆通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。 ;◆增毒使外源化学物转变为： （1）亲电子剂(electrophiles)； （2）自由基(free radicals)； （3）亲核物(nucleophiles) （4）氧化还原性反应物(redox-active reductants) 增加其反应性，从而更易于与带有重要功能基因的内源性分子反应。 ;解毒 1．无功能基团毒物的解毒：I、II相代谢解毒。 2．亲核物的解毒：在亲核功能基团上的结合反应解毒 3．亲电子剂的解毒：谷胱甘肽结合 环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒 5. 蛋白质毒素的解毒;超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用 ;解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物 ;第二节 靶分子的反应 ;一、靶分子的属性 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标 毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质 小分子中如膜脂质、辅因子如辅酶A和吡哆醛。 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。 靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，故处于反应活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构。;二、反应的类型 （一）非共价结合(nonconvalent binding) 定义： 通过非极性交互作用或氢键与离子键等非共价结合方式与膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶等靶分子结合。 特点： 毒物原子的空间排列使其与内源性分子的互补部位结合。 非共价键结合的键能相对较低，因此是可逆的。;例子： 番木鳖碱（strychnine）与脊髓运动神经元甘氨酸受体的结合； TCDD与芳烃受体的结合； 哈蚌毒素（saxitoxin）与钠通道的结合； 佛波酯与蛋白激酶C的结合； 华法林（warfarin）与维生素K、2,3-环氧化物还原酶的结合；; 2.共价结合(convalent binding) 是不可逆的，这种结合持久地改变内源分子，具有重要的毒理学意义 亲电子剂（如非离子和阳离子亲电子剂以及自由基阳离子） 中性自由基（如：HO?、NO2?和Cl3C?） 亲核毒物 16胺类和肼类与吡哆醛（pyridoxal）的共价反应 一氧化碳、氰化物、硫化氢和叠氮化物与各种血红素蛋白中的铁形成配位共价键 ; 3.去氢反应(hydrogen abstraction)（自由基作用） 自由基迅速引起内源性分子去氢，生成新的内源性自由基。 R-SH(R-S˙) 巯基化合物/硫基自由基（为次黄酸/R-SOH和二硫化物/R-S-S-R等巯基氧化物的前身； 使游离氨基酸或氨基酸残基的CH2基团去氢，转变为羰基化合物，并进一步与胺类化合物反应，形成DNA或蛋白质交联。 自由基脱氧核糖去氢并产生C-4’自由基是引起DNA链断裂的基础 脂肪酸去氢并产生脂质自由基最终启动脂质过氧化 ;4.电子转移(electron transfer) 如化学物能将血红蛋白中的Fe（Ⅱ）氧化为Fe（Ⅲ），形成高铁血红蛋白血症。 5.酶促反应(enzymatic reaction) 少数一些毒素（蓖麻蛋白、细菌毒素、白喉毒素等）通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。 ;三、毒物对靶分子的影响 机制1.靶分子功能失调 对蛋白质靶： 活化靶蛋白分子，模拟内源性配体 抑制靶分子的功能 （酶、受体、通道、复合物） 对NDA靶： 干扰DNA的模板功能，化学物与DNA共价结合引起复制期间核苷酸错配。 机制2．靶分子的破坏;3．新抗原形成 4．毒