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抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药?
[目的要求]
1.了解胆碱酯酶水解乙酰胆碱的意义
2.重点掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作用、用途、不良反应和禁忌证;毒扁豆碱的临床应用。
3.掌握有机磷酸酯的中毒机制,阿托品和碘解磷定(氯解磷定)的解毒机制。
[讲授重点]
1.新斯的明的临床用途;
2.毒扁豆碱的作用机制及临床用途
3.有机磷酸酯类中毒的机制及其解救药
[讲授难点]
1. 新斯的明的作用机制
2. 胆碱酯酶复活药碘解磷定、氯解磷定等的作用机制
[教材] 药理学(第一版),周宏灏主编,科技出版社,2003,北京。
第一节 胆碱酯酶(CholinesteraseChE)
乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase ,ChE, 真性胆碱酯酶):为糖蛋白,存在于胆碱能神经末梢突触间隙及效应器接头,活性高,1个酶分子在1分钟可水解6×105 分子ACh分子 。
ChE酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位,阴离子部位(带负电)含谷AA残基,羧基构成。酯解部位由丝氨酸残基上的羟基构成的酸性作用点,由组氨酸残基上的咪唑基构成碱性作用,两者通过氢键结合,增强了丝氨酸羟基的亲核活性,使之易与ACh结合。
ChE 通过三个步骤水解ACh:
①ACh季铵阳离子头,以静电引力与酶的阴离子部位结合,酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。
②ACh与ChE复合物裂解,释放胆碱和乙酰化ChE
③乙酰化ChE迅速水解,分离出乙酸,恢复酶活性。
假性胆碱酯酶 (Pseudocholinesterase PChE)
存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中,对ACh特异性低, 水解ACh的作用较弱。也可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱,先天性缺少PChE的人琥珀胆碱易中毒
第二节 抗胆碱酯酶药(Anticholinesterase Drugs)
定义:能与AChE牢固结合,使AChE活性受到抑制,从而使胆碱能神经末梢释放的ACh 增多或堆积,产生拟胆碱作用,分为两类。
易逆性抗ChE药:毒扁豆碱、新斯的明等
难逆性抗ChE药:有机磷酸酯类
一、 易逆性抗AchE药
[药理作用]
1 眼: 缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。
2 胃、肠: ↑胃、肠平滑肌收缩,↑肠蠕动,促进肠内容物排出。
3 ↑腺体分泌增加 ( 支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等)。
4 收缩支气管;
5 泌尿系统:输尿管、逼尿肌收缩,膀胱括约肌松弛,增加排尿。
6 心血管系统,拟胆碱作用,减慢心室频率。
7 骨骼肌神经肌肉接头:①ACh↑ ② 直接兴奋骨骼肌(新斯的明)
8 高剂量可引起中枢抑制或麻痹。
[临床应用]
1. 重症肌无力 :新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵
2. 腹气胀和尿潴留:新斯的明(手术后或其他原因引起的)
3. 青光眼:毒扁豆碱、地美溴铵
4. 竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒:新斯的明、依酚氯铵
一、 常用易逆性抗AchE药
新斯的明(neostigmine)
特点:
1.选择性高, 对骨骼肌,胃肠平滑肌作用强, 对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。
2. 属季铵化合物,口服吸收不规则,不易进入中枢和眼前房,对青光眼无效。
用途:
1. 治疗重症肌无力: 口服、皮下或肌肉注射。
何谓重症肌无力? 〔属自身免疫性疾病,病人体内有抗ACh受体的抗体,(ACh受体的数目减少70 - 90%〕
①↗ (-)AchE;
机理: ②--- →直接(+)NM-R;
③ → 促进运动N末梢释放ACh
2.减轻腹气胀
3.减轻术后尿潴留
4.治疗阵发性、室上性心动过速。
5.解救非除极化肌松药中毒 如 筒箭毒碱
禁忌症:机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等
不良反应:主要为胆碱能神经过度兴奋。
毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine)
来源:原产于非洲,为毒扁豆中提取的生物碱,现为人工合成。
用途:
1.治疗青光眼
表7-1 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较
插入一只兔
表7-2 常用抗ChE药用途的比较
二、 难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类(7-3,7-4, 碘解磷定)
(一) 难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制:
难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类(organophosphates),包括杀虫剂甲拌磷、对硫磷、内吸磷、乐果、敌敌畏以及化学毒气塔崩、沙林、梭曼等。它们与ChE结合后难以水解,使ChE长时间受到抑制而出现ACh大量堆积引起的毒性反应。
若不及时抢救,磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧断裂,生
成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基酰化胆碱酯酶,这种现象称为“老化”,此时即使再用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶的活性,需待新生成AChE才能水解ACh。由于AChE在几分钟或几小
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