新药临床前药理学研究.pptVIP

6.实验设计 随机(randomization) 对照 (control) 重复 (replication) 研究内容 第六十二页，共八十六页。 完全随机设计 将受试动物完全随机地分配到n个处理组，各组分别接受不同的处理，试验结束后比较各组均数间的差别有无统计学意义，推论处理作用的效应。 6.实验设计 研究内容 第六十三页，共八十六页。 用完全随机设计方法将20只♂小鼠等分为4组进行试验 动物编号 取随机数 随机数排序 分组 6.实验设计 研究内容 第六十四页，共八十六页。 常用获得随机数的方法 计算器 SHIFT RAN# 查随机数表 软件 6.实验设计 研究内容 第六十五页，共八十六页。 短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究 常用实验动物 第三十页，共八十六页。 新西兰兔 生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感 主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验 常用实验动物 第三十一页，共八十六页。 比格犬 国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕 抗病能力强 遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验 常用实验动物 第三十二页，共八十六页。 猕猴 生物学特性 大脑发达 生理生殖与人非常接近 易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验 常用实验动物 第三十三页，共八十六页。 （1）动物选择依据 符合要求，品系清楚 成年健康，雌雄各半 特定模型，特定动物 1.动物选择 有关问题 第三十四页，共八十六页。 ICR小鼠生长曲线 Balb/c小鼠生长曲线 1.动物选择 有关问题 第三十五页，共八十六页。 SD大鼠生长曲线 Wistar大鼠生长曲线 1.动物选择 有关问题 第三十六页，共八十六页。 1.动物选择 有关问题 SHR: Spontaneously hypertensive rat BP 变化特点 第三十七页，共八十六页。 （2）注意种属异同性 人与动物之间 不同种属间的 同种不同品系 应选择多种动物进行实验多种动物上效应一致，对人的预测价值大 1.动物选择 研究内容 第三十八页，共八十六页。 三 种 情 况 有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等 无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等 无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等 2.模型建立 研究内容 第三十九页，共八十六页。 提倡整体动物、关注动物福利 离体实验要特异 注意体内体外差别 注意致模剂、麻药等选择 2.模型建立 新药的主要药效作用，应当用体内体外两种以上试验方法获得证明， 其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型 研究内容 第四十页，共八十六页。 给结核菌染色 保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药 惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯 Paul Ehrlich 胂凡纳明 第四十一页，共八十六页。 合成大量的化合物 发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋 胂凡纳明 第四十二页，共八十六页。 罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片，经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡-海洛因 阿片类药物 第四十三页，共八十六页。 药物依赖的流行情况 我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国2148个县市。实际吸毒人数是登记在册的5－10倍。 7万 140万，20倍 第四十四页，共八十六页。 身体依赖性 一种适应状态 耐受性和戒断症状 戒断症状使人非常痛苦 甚至有生命危险 第四十五页，共八十六页。 精神依赖性 特殊的精神效应 异常强烈渴求感 强迫性觅药行为 重复体验和享受欣快感 避免断药后的身心折磨 第四十六页，共八十六页。 一朝吸毒， 十年戒毒， 终身想毒。 强大精神依赖 真实写照 第四十七页，共八十六页。 A red dye (Prontosil) cured streptococcal infections in mice (1932) Gerhard Domagk (1895-1964 ) 磺胺药 有关问题 第四十八页，共八十六页。 当时认为：百浪多息分子结构中的偶氮键是抗菌药效团 后来发现：经体内代谢后才转化成具有抑菌作用的磺胺 实验证明：磺胺在体内外均有抑菌活性 由此确立：