药物的分子设计影响策略.pptVIP

通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊的生理行为 开发为药物 生物活性肽在临床应用中存在： A.不稳定、易水解 B.选择性差、副反应多 药物的分子设计影响策略 聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolide B类似物，超过了天然存在的大环内酯数目(McDaniel RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846-1851)。 药物的分子设计影响策略 4)组 合 生 物 催 化 酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性 酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物 大多结构骨架和功能基都可采用该法 药物的分子设计影响策略 5)组 合 生 物 催 化 cDNA 表达 酶 先导物 组合生物催化 衍生物 生物功能 药效 利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性, 对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之区别 在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出众多化合物 药物的分子设计影响策略 对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用 600个衍生物 药物的分子设计影响策略 2. 分子的互补性 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础 分子识别是受体－配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降 药物的分子设计影响策略 1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 基于受体结构的药物分子设计 * 数据库搜寻: 分子对接 * 全新分子设计: 原子生成和片断组装 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 基于数据库搜寻的分子设计 在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（DOCK）是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。 药物的分子设计影响策略 分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（ΔG结合），结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系： ΔG结合 ＝ R T log Ki 药物的分子设计影响策略 全新药物分子设计 基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。 配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。 配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。 药物的分子设计影响策略 由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构 此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求 药物的分子设计影响策略 全新分子设计的程式 确定相互作用位点； 产生新结构； 对产生的结构打分、分级和分类。 实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留高分值的结构。 药物的分子设计影响策略 基于受体结构的分子设计 药物的分子设计影响策略 2) 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide） 药物的分子设计影响策略 反义寡核苷酸 吸收性：能够进入并停留在靶组织处 特异性：能够与靶标DNA或mRNA片段 发生特异性结合，而不与其它 核酸结合 稳定性：能够耐受核酸酶的水解 易得性：容易合成并大量制备 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 肽核苷酸（PNA） 以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和肽酶亦稳定 药物的分子设计影响策略 反义寡核苷酸药物