生物制药技术课件.PPTVIP

第三节 新型生物药物研制的理论和方法 新型生物药物是指利用生物体或生物过程产生的结构新颖的药物。 结构新颖是指与以前药物有着不同的化学结构，是—种新的化学实体(New chemical entity，简称NCE)。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发NCE药物。 生物药物分类 根据NCE来源分 一类是利用重组DNA技术，向大肠杆菌、酵母、动物、植物细胞中导入目的基因，构建重组细胞，生产目的基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗，或将一些特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生原来不能产生的蛋白质，获得新功能，或阻遏宿主细胞基因的复制、转录、翻译等，抑制其功能，甚至杀死宿主细胞，这就是常说的基因治疗。 另一类是利用微生物、动植物或酶生产的非上述药品，通过筛选可获得这类新药的NCE的先异物(Lead compound)。这类药物种类繁多，包括传统的利用发酵工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品等。 —、新药研究和开发的主要过程 (1) 确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。 (2) 准备化合物 文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。 以上两个环节需占用l～2年的时间，需准备6000～8000个化合物供筛选。 (3) 药理筛选。 (4) 化学试验 活性成分的分析。 (5) 临床前Ⅰ期(Preclinical I) 进一步药理研究包括毒性(2种动物)及活性成分的稳定性。 (6) 临床前Ⅱ期(Preclinical Ⅱ) 进一步药理研究包括亚急性毒性(2种动物)、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。 以上几个环节占用2～3年的时间，化合物分别剩下大约20个、18个和12个。 (10) 注册申请上市 经政府药政部门批准后提供治疗应用。这一过程需2～3年。 (11 ) 售后监测(Post－marketing surveillance) 根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊试验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。 可见，一个新药的问世要提供6000～ 8000个化学物质．经历9～ 13年的时间，耗资约2.3亿美元。系统性从纵的方面看主要是若干个环节紧密的衔接和重叠，横的方向主要表现为多种学科相互之间的渗透性和协同性。 二 先导化合物的寻找 在整个新药的研究和开发中，先导化合物的发现是决定以后研究与开发的首要因素，要找到一个好的先导化合物，需要建立好的筛选模型和寻找尽可能多的化合物来源。先导化合物的筛选是—项复杂的系统工程，常需要对几个学科同时进行研究。 先导化合物的寻找 1．筛选模型的确定 筛选模型的核心是药物作用靶，如细菌、动物、酶和细胞表面受体等。从已发表的文章来看，只要是临床上发病机制比较明确的疾病，几乎都能应用由此建立起来的筛选模型，从微生物代谢产物中发现具有相应生理活性的物质。 先导化合物的寻找 筛选模型 (1)用动物细胞和组织建立的筛选模型 (2)酶抑制剂的筛选 (3)受体拮抗剂的筛选 先导化合物的寻找 筛选模型 (1) 用动物细胞和组织建立的筛选模型 其中包括下列物质的筛选： ①抗肿瘤活性物质：观察细胞形态的变化，测定体外细胞毒性LC50值。 ②免疫抑制剂：测定对淋巴细胞增殖反应的抑制作用。 ③神经营养因子样物质：以神经细胞的分化，如以神经轴突的伸长为指标。 ④血管生成抑制剂：以鸡绒毛膜尿囊膜和动物角膜为材料，观察对新血管生成的抑制作用。 筛选模型 (2)酶抑制剂的筛选 已经建立了大量的酶抑制剂的筛选模型，主要有以下6种： 蛋白分解酶抑制剂 细胞膜酶抑制剂 糖苷水解酶抑制剂 儿茶酚胺合成酶抑制剂 胆固醇生物合成酶HMG—CoA还原酶抑制剂 其他酶抑制剂。 筛选模型 (3)受体拮抗剂的筛选 其中包括下列拮抗物质的筛选： ①速激肽(Tachykinin，TK)：以3H标记的物质与其受体结合的抑制率为指标。 ②内皮素(Endothelin，ET)：观察内皮素与其受体结合的抑制率。 ③缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)：以125I标记的CCK与其受体结合的抑制率为指标。 ④心房纳利尿肽(ANP)：以125I标记的ANP与其受体结合的抑制率为指标。 筛选模型 ⑤兴奋性氨基酸(EAA)：观察EAA与其受体结合的抑制率。 ⑥白三烯B4(LTB4)：以人多形核白细胞(PMN)为LTB4的受体，观察其抑制率。 ⑦其他激素受体与C5a 现