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? ? 伤害性感受器可塑性在慢性疼痛中的研究进展 ? ? 侯娜，张力，蒙臣，李清1b,，胡扬根 (1.湖北医药学院 a.药学院，b.麻醉学研究所，湖北 十堰 442000； 2.十堰市太和医院 a.麻醉科，b.疼痛科，湖北 十堰 442000) 疼痛被公认为世界第五大生命体征，目前全球至少有1/4的人口遭受慢性疼痛的折磨，超过了心脏病、肿瘤和糖尿病的总和[1]。慢性疼痛严重威胁人类健康，其发病率高，持续时间长，而且会导致一系列心理和社会问题，严重影响人们的生活质量[2]。引起慢性疼痛的原因包括创伤或损伤、严重感染、神经系统疾病或病损、神经免疫反应等，其中急性疼痛处理不当导致疼痛迁延和慢性化是最主要和常见的原因[3]。慢性疼痛是一种完全不同于急性疼痛的类型，目前尚无明确的概念来定义慢性疼痛，只是按照疼痛持续的时间来区分急、慢性疼痛。生理状态下，伤害性感受器的激活是痛觉产生的基础。当组织发生损伤后(缺血、肌痉挛、创伤等)，损伤部位释放出各种炎症介质(如缓激肽、前列腺素、一氧化氮、组胺、5-羟色胺)，伤害性感受器被激活，将有害刺激转换为神经冲动，通过外周传入纤维进入中枢神经系统，经脊髓、下丘脑投射到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛[4-7]。伤害性感受器上初级传入纤维持续激活后，诱发胞膜上受体和离子通道磷酸化，最终导致传入神经末梢阈值降低，兴奋性发生可塑性变化，表现为对同一刺激反应持续性增强，因此，伤害性感受器可塑性改变在急性疼痛向慢性疼痛转变中发挥重要作用[8]。现就伤害性感受器可塑性变化在慢性疼痛中的研究进展予以综述。 1 伤害性感受器可塑性与慢性疼痛 伤害性感受器是非特化的游离神经末梢，广泛分布于全身组织，包括皮肤、骨膜、血管壁、关节面、胸膜壁层、心包、大脑镰等结构。伤害性感受器可特异性地感知机体组织损伤或潜在损伤信号，并将其转化为生物电信号，是将伤害性刺激从外周神经末梢传递至中枢神经系统的第一站[9]。当机体遭受强烈而重复的机械、热和化学刺激时，伤害性感受器被激活，在细胞水平上使其功能和神经化学性质发生改变，表现为受伤部位及其周围组织对疼痛阈值降低，对伤害性刺激反应增强，称为伤害性感受器的可塑性改变[10]。伤害性感受器的可塑性变化不仅可以理解为神经系统对“有害”刺激所做出的适应性反应[11]，而且是导致外周敏化、原发性痛觉过敏和中枢敏化的根本原因，是慢性疼痛发生和发展的基础[12]。 2 伤害性感受器可塑性与痛觉过敏引发 临床上常见的慢性疼痛(类风湿关节炎、带状疱疹后神经痛等)致病原因较明确，这些不良刺激使伤害性感受器敏化，表现出痛觉过敏和对初始伤害性刺激反应增强[13]。然而，有些慢性疼痛是间歇性或渐进性的(如偏头痛、纤维肌痛)，并没有明显的神经损伤。为了更好地理解伤害性感受器可塑性在慢性疼痛中作用，Reichling和Levine[14]首次运用了“痛觉过敏引发”模型，该模型为研究伤害性感受器上复杂的分子修饰提供了工具，有可能解释神经系统通过调节自身功能来适应外部环境有害刺激的机制；他们通过在大鼠后爪皮下注射极低剂量的角叉菜胶诱发短暂的炎症反应，由此产生急性痛觉过敏，7 d后痛觉过敏完全消失；而后在同一部位注射低剂量的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，可引起至少持续24 h的痛觉过敏，然而，在正常大鼠后爪同样部位注射相同剂量的PGE2只会产生不超过4 h的痛觉过敏。这一研究模型与其他大多数疼痛模型不同，初始伤害性刺激后机体是可以完全恢复的，再给予第二个刺激，通常是亚阈值刺激，机体会产生更持久的痛觉过敏，这是痛觉过敏引发的最主要特征。该模型的发现不仅为研究神经可塑性的机制提供了依据，而且解释了临床上一些最常见的病理性疼痛的病理生理特点。因此，要解决慢性疼痛的关键问题就必须从细胞分子水平来了解痛觉过敏引发的过程[15]。 3 伤害性感受器可塑性改变的表现形式 3.1Ⅰ型痛觉过敏引发 3.1.1Ⅰ型痛觉过敏引发的表现形式 经典的痛觉过敏引发(Ⅰ型)表现为机体在初次暴露于组织损伤、炎症、神经损伤后引起痛觉过敏，初始刺激消除一段时间后痛觉过敏消失，机体的痛觉阈值可恢复正常。然而，当机体再次暴露于致炎因子PGE2后，可导致机械痛觉过敏持续时间显著延长。 3.1.2Ⅰ型痛觉过敏引发的特点 通常单纯由PGE2诱导的机械痛觉过敏是通过伤害性感受器的第二信使腺苷酸环化酶-环腺苷酸(cyclic adenylicacid，cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)介导的[16]。然而，在痛觉过敏引发形成后，由PGE2诱导的机械痛觉过敏对PKA拮抗剂不敏感，而蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)ε的选择性抑制剂能有效降低这种机械痛敏[17]，证实PK