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易感基因在扩张型心肌病中的应用 扩张性心肌病（cdm）是一种非明确原因的心肌疾病，主要表现为左心室或双室心肌强化和收缩障碍。临床表现主要为心脏扩大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。患者预后差，死亡率高，5年生存率约50%。国内外学者对DCM的发病机制和防治措施进行了大量研究，仍未明确其具体的发病机制，且目前尚未发现有效的预防措施和特异性的治疗方法，这为临床治疗DCM带来了困难。近年来，有研究发现DCM与基因相关，心肌细胞基因表达的改变可能会引起心肌收缩和/或舒张功能障碍。因而有研究者提出通过筛选易感基因对早期DCM进行干预治疗，为DCM的临床治疗提供新的方向。现从以下几方面对DCM的致病基因和基因治疗的研究做一简要综述。 1 dcm家系中致病基因的定位和鉴定 目前，已有35%的DCM病例被证实为家族遗传，在DCM家系中采用候选基因筛查和检索分析的方法已定位了与该病相关的26个染色体位点，并已鉴定出60多个致病基因 1.1 肌丝系统组成 肌节是肌原纤维结构和功能的基本单位，也是维持心肌细胞收缩与舒张的基本单位。肌节由三种不同的肌丝系统组成，肌丝间相互作用是肌节收缩和舒张的基础。肌丝由多种蛋白质构成，包括肌联蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白和原肌球蛋白(tropomyosin,Tm)等。这些蛋白的基因突变将引起肌节收缩和/或舒张功能障碍，最终导致心肌扩张和心功能障碍。 1.1.1 tm中的tmd-pcr扩增 肌联蛋白是一类有高度弹性的蛋白质分子，主要作用为保持肌球蛋白位于肌节中心。因此，肌联蛋白结构和功能的变化将影响肌细胞的收缩和舒张功能。TTN基因突变是DCM最常见的遗传病因，占所有DCM病例的15%～20%。几乎所有已报道的TTN基因突变都是杂合子，在心肌中呈显性表型。编码肌联蛋白的基因TTN分子量大，包含283 kb碱基对和363个外显子，编码38 138个氨基酸。有研究通过对诱导多能分化的心肌细胞进行功能分析，证明肌联蛋白基因TTN错义突变产生的蛋白质不能发挥正常的生理功能，最终引起心肌收缩功能障碍 1.1.2 单位6聚体 心肌肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，由2条重链(MHC)和4条轻链(MLC)构成的六聚体，在心肌收缩运动中起重要作用。Rehmani等 1.1.3 原肌球蛋白1- Tm是细肌丝中的蛋白分子，其与肌动蛋白结合可遮盖肌动蛋白与肌球蛋白的结合位点，阻止后两者结合，从而调节心肌的收缩和舒张。多项研究表明多种原肌球蛋白1(TPM1)发生突变与DCM有关。近来研究发现，TPM1基因的选择性剪接可产生一种只在心肌中表达的Tm异构体TPM1-κ，该异构体通过影响Tm磷酸化，降低心肌肌丝张力，最终诱导DCM的发生。Yao等 1.1.4 钙蛋白t基因 心肌肌钙蛋白T是一种钙传感器，能调节细胞内游离Ca 1.2 细胞收缩与张拉 细胞骨架系统是由蛋白质搭建起的骨架网络结构，起维持正常细胞形态结构和生理功能，协调心肌细胞收缩与舒张的作用。有学者认为，DCM是由一组与收缩力量传递有关的细胞骨架及其相关蛋白的基因突变导致的疾病，故又称其“细胞骨架疾病”。与DCM相关的细胞骨架成分蛋白包括结蛋白(desmin)、核纤层蛋白(lamin A/C)和纽带蛋白(vinculin)等。 1.2.1 lamina/c突变与家族性dcm的关系 lamin A/C是一种核膜结构组分，起维持核膜的完整性和支持细胞核结构的功能。lamin A/C在细胞有丝分裂期转变为胞浆蛋白质，在细胞有丝分裂后参与核膜的重建。大量研究发现LMNA基因突变与家族性DCM密切相关，与lamin A/C突变有关的家族性DCM约占10%。免疫组织化学研究发现LMNA基因突变患者仅心肌细胞lamin A/C阳性表达降低，说明LMNA基因突变特异性地损害心肌细胞。Yin等 1.2.2 肌纤维的结构 desmin是由desmin基因编码的细胞骨架蛋白，功能包括连接Z带、核膜和胞膜，稳定肌小节，维持肌纤维正常的结构和功能。有研究发现，desmin基因外显子8发生的错义突变(Ile451Met)使病变的肌细胞过早死亡，进一步降低心肌收缩功能，从而促发心肌重构通路导致DCM 1.2.3 vi2colin突变 vinculin是心肌细胞闰盘的主要组成成分之一，起固定细肌丝并在心肌细胞间传递收缩力的作用。vinculin突变基因表达的蛋白质可能无法传递心肌细胞间的收缩力，最终导致DCM的发生。Olson等 1.3 离子通道基因 离子通道是生物膜上各种无机离子跨膜被动运输的通路，是一切生命活动的基础。心肌的收缩与舒张功能主要与Ca 1.3.1 心肌细胞成像 心肌细胞内的Ca 1.3.2 心肌细胞na 心肌细胞Na 1.4 dm和肿瘤死因子 近来研究发现，除上述几种基因外，还有一些基因的突变可