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定君生临床应用进展 1 probictis简介 在古代编年史中，阿拉伯人喝了祖母奶并长寿。公元76年，罗马历史学家plineius认为喝发酵牛奶可以治愈胃肠炎。1907年，俄罗斯的微观生物学家metsnikoff发现，长期摄入牛奶可以促进健康和延长寿命。进入20世纪以来,人们逐渐发现了其它对人体有益的微生物,如双歧杆菌、酵母菌等。Lilly and stillwell在1965年首次提出了probiotics这个概念,当时认为probiotics与抗生素相反,是一种由微生物产生的能刺激其它生物生长的物质。1996年美、德、英、荷、瑞典及日本等国15位专家在“国际新抗菌策略研究组ISGNAS”讨论会中提出了新的probiotics定义:“probiotics是含活菌或包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品,经口或其它黏膜投入旨在黏膜表面处改善微生物与酶的平衡或刺激特异性与非特异性免疫,最近FAO对probiotics(益生菌)定义是:当摄入足够数量时能给宿主带来有益的、健康影响的活的微生物,最初益生菌主要用于一些肠道疾病的预防和治疗。如20世纪二三十年代,美国人就应用乳杆菌来治疗便秘和腹泻以及急性婴幼儿腹泻。随着对人体微生态系统了解的深入,口腔、皮肤、泌尿生殖道微生态系统的重要性逐渐得到了人们的重视,随之各种益生菌制剂或产品开发出来,如:定菌生、培菲康、乳酸菌素等。 2 分离的微生物 早在1890年德国的Albert Doederlein就报告了他们关于妊娠妇女阴道细菌学研究,并在2年后发表了他的单行本专著。他证明德氏乳杆菌是阴道乳酸的来源,在培养基上或阴道内部证明其能够抑制致病菌的生长,该菌当时被命名为Doederlein杆菌。 健康妇女的阴道是一个复杂的微生态系统,其中寄生着超过50种的微生物,德国Albert Doederlein发现了Doederlein杆菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides Fragilis)、韦荣球菌(Veill-onella species)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus)、溶血性链球菌(Streptococcus Hemolyticus)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、其中以厌氧菌和兼性厌氧菌为主。Gorbach 等证实在生育期健康妇女阴道内厌氧菌与需氧菌比例接近10∶1。1928年Stanley Thoms将Doederlein杆菌列入嗜酸乳杆菌(Lactobzcillus acidophilus)属。嗜酸乳杆菌属包括许多种或亚种,德氏乳杆菌乳酸亚种菌株尤其是能产H2O2的卷曲乳酸杆菌和詹森乳杆菌在阴道微生态系统的调节机制上具有重要作用。 除了这些现在确定可以定植于正常阴道的微生物还有真菌、原虫和病毒,他们主要寄居于阴道四周的侧壁黏膜中,这些微生物之间相互制约、相互作用、相互依赖、有层次、有序的定植于阴道黏膜上皮,共同形成生物膜。 3 阴道内微生物的产生 生物膜(biofilm,BF)是指附着于有生命的和无生命体表的有组织的共生微生物群落。BF中含90%以上的水分,其余是与微生物有关的组成,其中包括活菌、死菌、代谢产物、细菌分泌的大分子多聚物,吸附的营养物质、代谢产物和微生物的裂解产物。BF存在着各种生物大分子,如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂质和磷脂等。阴道内的微生物就是寄生在这层膜里,从中获得营养,逃避宿主的免疫排斥以及抗生素的杀伤。阴道内细菌大部分寄生于BF中,其中占优势地位的细菌是乳杆菌。乳杆菌为革兰氏阳性杆菌,无芽孢、细菌弯曲、微需氧,但在厌氧环境下生长更好,每克阴道分秘物中含有107~108CFU乳杆菌。乳杆菌能够通过替代、排斥、竞争机制阻止致病微生物粘附于阴道上皮细胞,还可以分泌细胞素、乳酸、表面活性物质、H2O2等抑制致病微生物生长,以乳杆菌为主的微生物在阴道内构成了一个动态复杂的生物群落。与宿主环境共同组成一个平衡系统,机体内外环境的变化都可以影响这个系统的平衡,使阴道微生物群发生变化。 4 导致阴道微生物群失衡 4.1 阴道混合物涂片情况 如Saibina Cauci等用革兰氏染色技术发现,在1 486份40岁~79岁绝经前期或绝经后期妇女的阴道分泌物涂片中,绝经前期妇女11.4%、绝经后期44.1%缺乏乳杆菌。 4.2 阴道菌群失调 专家们认为阴道存在一种“微生态亚失调状态”,即阴道微生态在机体内外因素作用下所发生的轻度菌群失调,该状态是可逆的,如机体免疫力或祛除诱因则可不治而愈,自然恢复。如果进一步发展形成一种或几种菌群的优势生长或外源微生物的定植则导致不可逆性失调,国外Jan R Schwebke等对51位绝经前期无临床生殖道感染症状的女性阴道分泌物培养分析,发现38(70%)位女性有明显的阴道菌群失调,仅有11(22%