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斑素衍生物的研究进展 蔡氏科是一个属于昆虫科的科虫。这是艾蒿科昆虫南方大虫或黄黑小虫的干燥昆虫。斑蝥性味辛寒, 有毒, 具有攻毒蚀疮、破血散结等功效。斑蝥素是斑蝥体内提取的一种倍半萜类衍生物, 它通过减少癌细胞对氨基酸的摄取, 抑制蛋白质合成, 刺激巨噬细胞、淋巴细胞、多形核细胞产生白细胞介素, 从而提高机体免疫力, 增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用达到治疗目的;对一些疑难杂症有特殊疗效, 但是由于斑蝥素的剧烈毒性以及对泌尿系统严重刺激性, 限制了其在临床的应用。近年来己陆续合成了毒副作用小的同类药物, 如斑蝥酸钠、去甲斑蝥素, 甲基斑蝥胺及羟基斑蝥胺等。随着中药抗肿瘤优势的凸显, 人们对斑蝥素及其衍生物的研究更加重视, 其中关于斑蝥素, 去甲斑蝥素, 斑蝥酸钠的研究最多, 甲基斑蝥胺, 羟基斑蝥胺研究报道较少, 现综述如下。 1 斑点素ca 1.1 斑素联合去甲斑素 研究表明斑蝥素是斑蝥抗癌的有效成分, 也是毒性的主要成分。斑蝥素为无色无味发亮结晶, 是斑蝥酸的内酐, 斑蝥素毒性极强 (斑蝥素小鼠腹腔注射的LD50为1.25~1.7mg/kg;斑蝥酸钠小鼠腹腔注射LD50为3.4±0.26mg/kg;去甲斑蝥素腹腔注射 LD50为 25.4±1.9mg/kg) 。斑蝥素能引起小鼠腹腔积液肝癌细胞明显萎缩、退化, 胞质多空泡等形态学改变;抑制肿瘤细胞的蛋白质合成, 继而影响RNA和DNA的合成及细胞周期的进程, 促进肿瘤细胞凋亡, 抑制肿瘤细胞增殖。 据王晓华报道斑蝥素对人宫颈癌Hela细胞的增殖有明显抑制作用, 这种抑制作用呈明显的时间依赖性, 流式细胞仪显示细胞周期出现明显的G2/M期阻滞。另外张卫东等研究, 斑蝥素对人肺癌A549细胞的增殖有抑制作用, 发现MAPK信号传导途径参与了斑蝥素对人肺癌A549细胞的增殖抑制作用。 1.2 斑复方及斑素 斑蝥素毒性强烈, 内服斑蝥可引起胃肠炎症, 黏膜坏死, 可使肾小球上皮细胞产生严重浊肿, 出现蛋白尿、管型尿、血尿及血清非蛋白氮升高。中毒的动物还可发生肝细胞肿胀, 肝淋巴细胞纤维性损伤和肝细胞坏死, 心肌肿胀、出血, 肺淤血, 并可引起毛细血管和神经系统的损害。有鉴于此, 限制了斑蝥素在临床上的应用, 目前临床上仅限于外用治疗各种疑难杂症。 临床上用斑蝥复方及斑蝥素发泡治疗神经性皮炎、颜面神经麻痹、斑秃、顽癣、过敏性鼻炎等症, 具有良好的功效。方剑乔等采用与人类风湿性关节炎 (RA) 特征相似的小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 作为实验动物模型, 并观察斑蝥膏穴位贴敷 (发泡) 治疗, 初步证明了斑蝥穴贴对治疗类风湿性关节炎也有功效;另外如在抗皮肤真菌性和病毒性疣、瘤等方面有较突出的作用, 临床报道, 其对由人乳头状病毒 (HPV) 感染所致的性传播性疾病尖锐湿疣, 有很好的疗效, 总有效率可达100%, 同时, 斑蝥素对儿童软疣也有很好的疗效, 治愈率可达90%, 无副作用, 无二次感染, 是一种安全、有效的治疗方法。 2 钠斑点 2.1 斑酸钠体外作用 斑蝥酸钠 (sodium cantharidate, SCA) 是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成, 与斑蝥素相比, 其毒性、刺激性较小, 尤其明显降低了泌尿系统的毒副作用。它是通过降低肿瘤细胞cAMP磷酸二酯酶活性, 提高过氧化氢酶活力, 改善细胞能量代谢, 同时降低癌毒素水平, 直接抑制癌细胞内DNA和RNA合成及前体的渗入, 杀死肿瘤细胞。桂尤胜等用斑蝥酸钠体外作用于人肝癌细胞系Bel-7402, 实验发现, 斑蝥酸钠作用48 h致使肝癌细胞出现明显的生长抑制现象;可见凋亡峰, 凋亡百分率明显增加 (40.02%±2.O5% ) , 且细胞生长阻断在G0+M 期;透射电镜下有癌细胞染色质的凝集和边集现象;琼脂糖凝胶电泳呈现出凋亡特有的“梯子”状条带。梁枫等报道用斑蝥酸钠对人外对人胃癌BGC823, 发现斑蝥酸钠作用24 h致胃癌细胞出现明显生长抑制现象, 可见凋亡峰, 凋亡率明显增加, 与细胞对照组相比有显著差异性, 细胞生长阻断在G1期。据连幕兰等报导, 斑蝥酸钠可刺激机体内巨噬细胞、淋巴细胞和多核细胞产生白细胞介素, 从而提高机体免疫力, 增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。 2.2 斑酸钠注射液治疗肺癌的疗效研究 据陈武进等报导, 应用斑蝥酸钠静脉注射与化疗药联合经肝动脉介入治疗中晚期肝癌, 表明它对化疗栓塞能明显起到增效作用, 同时可减轻化疗药对白细胞抑制作用。邢建华等用斑蝥酸钠注射液治疗晚期恶性肿瘤56例, 结果证明, 斑蝥酸钠是一种有效的抗癌药物, 在化疗的同时辅助应用, 对胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤总缓解率较高, 尤其对肝癌、乳腺癌效果显著, 并提高免疫力。 史进等用斑蝥酸钠注射液治疗癌症患者胸腔积液,