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中枢神经系统神经元轴突再生的研究进展 传统观点认为，在中枢神经系统损伤后，无法修复或再生。1981年，根据agaso等人的研究，损伤后的cns轴突可以在适当的环境下再生。然后，在cns损伤后，回归的概念被提出，并在随后的研究中得到证实。 目前研究的成果认为:脊髓损伤后限制神经轴突生长或再生的因素可分为两类:一是神经营养因子和支持引导神经生长的基质成分缺乏;二是脊髓断端产生的囊腔和瘢痕组织以及一些抑制性生长因子等抑制轴突生长。因此, 创造损伤修复的最佳微环境是解决此问题的首选方法。本文就目前脊髓损伤微环境方面的研究现状做一综述。 1 轴突生长促进因素 1.1 ntf基因修饰细胞移植治疗髓伤 1952年Levi-Mnotacini首次发现并证实了NGF对再生的轴突有刺激生长作用后, 对神经营养的研究成为一个活跃的研究领域。目前已知的NTF有20余种。大量研究证实, 在损伤后的神经系统, NTF可以促进神经元存活和轴突再生。Bregman等在脊髓横断处植入含有BDNF或NT-3的明胶海绵后发现BDNF和NT-3能明显抑制脊髓损伤引起的红核神经元萎缩。Blesch分别把BDNF和NT-4/5基因修饰的细胞导入脊髓损伤处, 结果显示表达的BDNF和NT-4/5主要促进脊髓下行神经纤维再生及运动功能的恢复。采用NTF基因修饰细胞移植治疗脊髓损伤已被公认为最新、最有前途的治疗方法之一。过去10年中, 围绕基因治疗, 虽然在许多遗传性基因缺陷疾病或癌症治疗上有了显著进步, 但在脊髓损伤方面仍是相当前沿的科学。 1.2 补偿后的创造 GAP-43是神经组织特异性磷酸蛋白, 主要分布于神经元、再生的施旺细胞和神经胶质细胞, 被认为是神经元轴突生长发育和可塑性的分子标记物。GAP-43可促进神经元的生长发育及突触的重构, 在神经损伤后修复时, 轴突内GAP-43的含量可增加20~100倍。GAP-43高表达被认为是神经生长修复的典型特征。GAP-43表达的调控机制尚不清楚, 推测GAP-43表达与转录后的调节密切相关。 Schmidt-Kastner等研究损伤后GAP-43不是无限量无限期的增加, 它在损伤的早期即刺激强度较大时增加明显, 随着损伤修复过程的发展, GAP-43的量不断减少, 一旦代偿的突触联系重新建立, GAP-43的量也降到了原来的基础水平。单靠CNS损伤后自身有限的可塑能力和损伤刺激产生的有限的GAP-43促进神经再生常常不足以完全代替神经损伤, 所以一些无法修复代偿的损伤造成了后遗症, 那么在临床上如果能采用一些干预手段促进GAP-43表达量增加和表达时间延长, 使得CNS的反应性再生、结构重建能充分修复损伤, 这对于CNS损伤的急性期处理、后期康复治疗都具有十分重要的意义。 1.3 与肌动蛋白的配合性生物酶抑制剂 Homer蛋白是一种有多个结构域的胞质蛋白, 作为支架蛋白, 能通过调节蛋白质之间的相互结合而发挥广泛作用, 包括影响发育中的神经元对外界信号作出反应, 促进神经元轴突的发芽和延伸。Shiraishi等认为发育小鼠小脑颗粒细胞中表达分泌的Cupidin是一种Homer蛋白家族成员, 可激活Rho家族中的GTPase, 并与肌动蛋白结合, 从而使细胞骨架的有序性发生改变, 重新排列, 以对周围环境中或吸引或排斥的因素作出适应性反应。 Foa连续摄影观察了视觉顶盖细胞的轴突投射、致靶, 并比较了不同长度及不同突变点的Homer 蛋白对这一过程的影响, 提出三种Homer发挥效能的可能机制:①干扰Ca2+的释放聚集将阻碍突起延伸并改变生长锥对指导信号的反应;②影响生长锥表面的受体分布, 阻断Homer, 妨碍生长锥对周围信号分子的正确识别;③直接调控肌动蛋白的组装。Homer究竟以何种方式发挥作用还有待深入研究, 但可以肯定的是, 正确适宜地发挥调节轴突识靶、寻路的作用, 需要轴突生长锥中有适宜浓度的Homer, 浓度不能太高, 也不能太低, 并且Homer在时间空间上的分布也要合适。 2 轴突生长的抑制因素 2.1 nogo-a和ng-a在细胞内表达治疗 Nogo蛋白属Reticulon家族成员, 已经鉴定出3个Nogo的cDNA序列分别编码三种不同的Nogo异构体, 即Nogo-A, Nogo-B和Nogo-C。 CNS神经元损伤后, 溶解的少突胶质细胞释放Nogo-A氨基端和Nogo-66的可溶性蛋白水解片段, 与其特异性受体复合物结合, 通过第二信使作用于Rho, 对生长锥中的微丝进行调节, 使生长锥溃变, 抑制轴突再生。除上述机制外, Nogo-A还对轴突生长相关基因有下调作用。此抑制作用的细胞内信号转导机制目前尚不清楚。 现在, 与Nogo相关的基因和药物治疗将成为CNS损伤后促进轴突再生及抗肿瘤的新的有