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糖尿病肠促胰素抑制剂的研究进展 随着经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病的发病率逐年增加。目前，中国糖尿病患者数量为9.7%。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药。新型口服降糖药二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的降糖机制与传统药物有所不同,其以葡萄糖浓度依赖性通过减少肠促胰素的降解针对α、β细胞进行双向调节,临床疗效确切,现就DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展予以综述。 1 glp-1平台 与静脉输注葡萄糖相比,口服葡萄糖的胰岛素应答明显增强,这种现象称为“肠促胰素效应”。肠促胰素(incretin)是人体进餐后由肠道细胞分泌的多肽类激素,是2型糖尿病治疗的新靶点,包括由回肠和结肠的L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和由十二指肠的K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1通过与胰岛β细胞的GLP-1受体结合发挥生物学作用,GLP-1的主要生物学作用包括:(1)调节血糖:刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,GLP-1占到肠促胰素餐后胰岛素分泌效应的50%～70%。(2)刺激β细胞增殖、抑制其凋亡,维持β细胞的数量和功能。(3)抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,延缓胃内容物排空。(4)作用于中枢神经系统,抑制食欲增加饱胀感,从而减少摄食。与GLP-1不同的是,GIP没有抑制胰高血糖素释放和延缓胃排空的作用,但可以刺激脂类的合成,并延缓胰岛素的清除。2型糖尿病患者的GLP-1分泌受损,GIP的分泌水平未见明显减少,但其促胰岛素分泌作用却严重受损,可能与胰岛β细胞表面GIP受体表达减少有关,因此GLP-1在2型糖尿病患者中发挥着更为重要的作用。 2 dpp-单链的结构 DPP-Ⅳ是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,广泛存在于人体血浆、肾脏、肝脏、胰脏、淋巴细胞中,此外在肠道血管内皮细胞中也有高表达。 人类DPP-Ⅳ单链由胞质区、跨膜区、高度糖基化区、半胱氨酸富集区和催化区5个结构区域组成。DPP-Ⅳ能特异性的降解多肽链N末端第2位的氨基酸残基脯氨酸或丙氨酸,从而使其失活。肠促胰素GLP-1和GIP在N末端第二位含有丙氨酸,因而在DPP-Ⅳ的作用下很容易降解从而丧失生理活性,大大缩短了肠促胰素的半衰期,使得GLP-1的半衰期仅为1～2 min,GIP为7min。 3 dpp-抑制剂 β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的必要条件,而α细胞释放过多胰高血糖素导致肝脏葡萄糖输出过多也是2型糖尿病的发病条件。因此,2型糖尿病患者胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加共同导致血糖升高。GLP-1可以补充β细胞的胰岛素储存量、防止β细胞衰竭,可能与通过增加胰岛素mRNA的稳定性、上调胰岛素的基因转录和生物合成有关,并且可以有效抑制α细胞分泌胰高血糖素。DPP-Ⅳ抑制剂具有与DPP-Ⅳ的天然底物GLP-1相似的结构,因而可竞争性的与DPP-Ⅳ的活性部位结合,防止GLP-1被DPP-Ⅳ水解,减少GLP-1的降解,增加其在血液中的浓度,发挥其促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、刺激β细胞增殖、延缓胃内容物排空、抑制食欲、减少摄食的肠促胰素生物学作用,从而改善血糖控制。研究表明口服DPP-Ⅳ抑制剂后活性GLP-1水平升高进而以葡萄糖依赖的形式刺激了胰岛素的释放并促进了β细胞的增殖、新生,抑制了β细胞的凋亡。Dunning等研究显示,在接受DPP-Ⅳ抑制剂维格列汀治疗4周后,2型糖尿病患者血循环中GLP-1的浓度显著升高,而标准餐后的血浆胰高血糖素水平和血糖水平显著下降。还有动物研究表明,使用DPP-Ⅳ抑制剂长期治疗,胰岛β细胞分化、增生,数量呈剂量依赖性增加,并伴随胰岛素含量增多。Takeda等也发现,小鼠注射链脲佐菌素引发糖尿病后,出现细胞的增生,而在接受DPP-Ⅳ抑制剂治疗的小鼠中未见此现象,说明DPP-Ⅳ抑制剂对α细胞有一定程度的抑制作用。由此可见,DPP-Ⅳ抑制剂针对2型糖尿病患者存在的胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加,对胰腺α、β细胞均能进行有效调节,故具有良好的降糖效果和临床应用前景。 4 格列汀、阿格列汀、利格列汀 目前DPP-Ⅳ抑制剂在我国上市的主要药物有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。此几种药物服药时间与进食无关,维格列汀需每天2次给药,余者均为每天给药1次,不同DPP-Ⅳ抑制剂之间在半衰期、达峰时间、口服生物利用度及蛋白结合率等方面存在一定差异。 4.1 降糖药物联用时糖化血红蛋白指标 不论单用DPP-Ⅳ抑制剂或与双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素等降糖药物合用时,均可明显改善2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)水平。研究证实,总体来看DPP-Ⅳ抑制剂降低HbA1c的能力中等,降幅约为0.5%～1.0%。 4.1.1 沙格列汀对2型糖