口服降糖药物阿格列汀的临床应用.docxVIP

口服降糖药物阿格列汀的临床应用 目前，用于治疗糖尿病的药物根据作用机制分为胰岛素、磺酰胺、双胺、二羟丙酮、脲-葡萄糖糖苷酶抑制剂、高血糖糖素样单胞菌-1（glc-1）和二基基酶-4（dpp-4）。2型糖尿病的治疗首选二甲双胍, 对于不能耐受二甲双胍或单用二甲双胍不能有效控制的糖尿病患者, 可选择其他药物或联合应用其他药物, 包括DPP-4抑制药。DPP-4抑制药无论单用或与其他药物 (如二甲双胍、磺酰脲类等) 联用都能降低2型糖尿病患者血糖水平。目前在美国有4种DPP-4抑制药上市, 即西格列汀 (sitagliptin) 、沙格列汀 (saxagliptin) 、利格列汀 (linagliptin) 和阿格列汀 (alogliptin) 。其中阿格列汀由日本武田制药公司生产, 于2013年1月被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗2型糖尿病, 目前在我国也已获准上市。笔者对该药进行介绍。 1 glp-4活性 阿格列汀为一高选择性DPP-4抑制药。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP) 为肠内促进胰岛素分泌的激素, 能够以糖依赖性方式促使胰腺β-细胞释放胰岛素。GLP-1也能够降低胰腺胰高血糖素的分泌, 导致肝糖原异生减少。DPP-4能够在数分钟内灭活GLP-1和GIP。因此DPP-4抑制药可增加这些激素的浓度, 最终降低空腹和餐后血糖浓度。阿格列汀对DPP-4的亲和力较其他DPP同工酶 (DPP-2、DPP-8和DPP-9) 强10 000倍, 与利格列汀相似 (约为10 000倍) , 但高于西格列汀 (约为2 600倍) 和沙格列汀 (约100倍) 。 治疗剂量阿格列汀可使DPP-4活性降低80%, 使GLP-1水平增加2~3倍。在一项随机双盲安慰药对照平行组试验中, 56例2型糖尿病患者随机接受阿格列汀片剂25, 100, 400 mg·d-1或安慰药, 共14d。发现阿格列汀组对DPP-4的最大抑制作用为98.8%, 而安慰药组的抑制作用为25.3%。 2 阿格列汀的一般情况 阿格列汀吸收迅速, 生物利用度接近100%。给药后达峰时为1~2 h。主要在小肠吸收, 第7天达到稳态。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片剂100 mg, 对血药浓度-时间曲线下面积 (the area under the curve, AUC) 无影响, 且对最大药物浓度 (maximum concentration, Cmax) 的影响也轻微, 因此, 使用阿格列汀可不考虑饮食因素。 阿格列汀分布广泛, 静脉给予阿格列汀12.5 mg分布容积为417 L。本品在血浆中主要呈游离状态, 血浆蛋白结合率20%。2型糖尿病患者终末半衰期为12.5~21.1 h。 阿格列汀主要以原型在尿中排泄 (60%~71%) 。阿格列汀经N-脱甲基作用成为活性代谢产物M-Ⅰ, 经N-乙酰化作用成为无活性的代谢产物M-Ⅱ。在尿液中, M-Ⅰ占阿格列汀浓度不足2%, M-Ⅱ的浓度6%。 3 临床试验 3.1 对于那些没有服用抗糖药物的患者 3.1.1 阿格列汀患者的性别、年龄分布 DEFRONZO等进行了一项为期26周有关阿格列汀片剂的双盲安慰药对照研究, 在早期未使用降糖药的2型糖尿病患者中进行。将符合条件的329例 (平均53.4岁) 患者分为阿格列汀12.5 mg·d-1组 (n=133) 、阿格列汀25 mg·d-1组 (n=131) 和安慰药组 (n=65) 。第26周时, 在糖化血红蛋白 (glycosylated hemoglobin, Hb A1c) 最小二乘均数 (least-squares mean, LSM) 变化方面, 与安慰药组比较, 阿格列汀组显著降低 (3组分别为-0.56%, -0.59%和-0.02%, P0.01) 。 3.1.2 阿格列汀片、吡格列酮片与hba1c ROSENSTOCK等采用随机双盲平行组对照研究方法评估阿格列汀联用吡格列酮的疗效和安全性。试验在655例未使用过降糖药的患者中进行, 入选患者平均53岁。患者被分为4组:A组给予阿格列汀片25 mg·d-1;B组给予吡格列酮片30 mg·d-1;C组给予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg, qd;D组给予阿格列汀片25 mg+吡格列酮组片30 mg, qd。各组均治疗26周。治疗26周后, 在Hb A1c的LSM变化方面, 与其他组比较, D组最为显著。A组为-0.96, B组为-1.15, C组为-1.56 (与B组比较, P0.05) , D组-1.71 (与B组比较, P0.05;与A组比较, P0.05) 。在降低空腹血糖 (fastin