贝诺酯的合成工艺优化.docxVIP

贝诺酯的合成工艺优化 benorilat也被称为洗必泰、解热安和苯乐安。化学名:2- (乙酰氧基) 苯甲酸-4’- (乙酰胺基) 苯酯, 结构式如下: 临床主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物, 是一前药, 进入人体后, 进过代谢产生阿司匹林和扑热息痛而发挥药效。不但保留了阿司匹林较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用, 又保留了扑热息痛的解热镇痛作用, 并且由于在人体中主要在肝脏代谢, 因而避免了游离羧基对胃的刺激, 克服了阿司匹林对胃的刺激较大这一缺点, 减少了阿司匹林在抗炎抗风湿时造成的胃溃疡、胃穿孔、胃出血等不良反应。该药毒副作用低, 在体内作用时间长, 适合儿童使用, 故该药具有较高的应用价值, 对其合成工艺的优化与改造就显得颇为重要。 一、 一般合成工艺的轨迹分析 1、 进行酯化—路线一 该线路以阿司匹林A为原料, 经酰化得乙酰水杨酰氯B, 再将B直接滴加入扑热息痛C的Na OH溶液中进行酯化即得贝诺酯D。通过实验分析可知, 该路线操作简便, 生产周期短, 但是在合成乙酰水杨酰氯时, 由于分子中存在一个不稳定的酯基, 若温度过高, 则生成酰氯时酯基易水解, 使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高, 从而影响后面酯化过程的收率和质量, 使得D的总收率仅为53%。 2、 溶剂的选择及合成工艺的确定 仍采用路线一的反应过程, 但在最后的酯化过程中用丙酮作溶剂, 吡啶做缚酸剂。该路线是在路线以基础上对溶剂系统的一种优化, 以丙酮做溶剂, 但存在反应时间长、产率低 (约65%) 和生产成本高等缺点, 改用丙酮和水做混合溶剂, 虽然克服了反应时间长的缺点, 但是产率更低 (约60%) 。也有报道中采用甲苯作溶剂, 但是从实际出发, 甲苯的毒性过大, 不宜采用。 综合实验分析及参考文献资料, 结合实际, 我们选择以DMF为催化剂合成出乙酰水杨酰氯, 扑热息痛成钠盐, 然后二者以PEG6000为相转移催化剂, 以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。醋酸正丁酯能对乙酰水杨酰氯进行保护, 减少乙酰水杨酰氯的水解, 使产率明显提高。反应路线如下: 二、 实验部分 1、 试剂:二氯亚,n-二甲基甲酰胺、dmf,dmf 阿司匹林 (含量≥99%, 徐州莱恩药业) , 扑热息痛 (含量≥99%, 恩华药业股份有限公司) , 二氯亚砜 (天津大茂化学试剂厂) , N, N-二甲基甲酰胺 (DMF, 国药集团化学有限公司) , 氢氧化钠 (天津市河东区红岩试剂厂) , 醋酸正丁酯 (天津市光复精细化工研究所) , PEG6000 (上海市凌峰化学有限公司) , 以上试剂均为分析纯, 蒸馏水自制。 2、 创造性化合物的合成 (1) 乙酰水杨酰氯的制备 在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入9g阿司匹林, 在0~5℃下滴加4.2ml二氯亚砜和3滴N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) , 约在30min滴加完毕, 然后在25~30℃保温反应3h后, 减压除去未反应完的二氯亚砜, 得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10.3g, 收率为95.8%。加入10ml醋酸正丁酯将其溶解, 移入滴液漏斗待用。 (2) 贝诺酯的合成 在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入30ml水和6.4g扑热息痛, 在剧烈搅拌下0~5℃滴加5%的氢氧化钠30ml, 使扑热息痛全部溶解后, 再加入40ml醋酸正丁酯和0.5g PEG6000, 搅拌数分钟后, 缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液, 约30min滴完。继续搅拌30min, 分出有机层, 水层用醋酸正丁酯萃取 (15ml×3次) , 合并有机层, 水洗至中性。有机层用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压回收醋酸正丁酯, 残余物用95%的乙醇重结晶, 抽滤, 干燥, 得白色结晶12.5g, 收率为94.8%。 (mp:179~180℃, 与文献176~181℃基本一致) 三、 后处理方法 此合成路线在酯化过程中采用相转移催化反应 (PTC) 。该反应具有广泛的应用范围, 操作方法简单, 后处理方便, 能显著提高反应的选择性和收率。在本实验中, 我们采用PEG6000作相转移催化剂, 应用PTC法, 使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行酯化, 既避免了乙酰水杨酰氯的水解, 同时与一些参考文献报道相比缩短了反应时间, 保证了收率。