浅谈我国新药研发中的不对称合成.docxVIP

浅谈我国新药研发中的不对称合成 在精细化学品市场上，药品原料约占60%。近年来,全球医药中间体企业大都面临着重组、兼并和重新整合的重大调整。随着新技术的不断开发、应用和公众信息的不断披露,中间体企业势必面临冲击和发展的时机。在不断推进工业化过程的信息化和市场化过程的全球化中,发展中国家面临着更多的机遇,但中间体企业要保持常盛不衰,应特别注重3方面的提升:①技术实力;②客户关系;③营销技巧。 1 国内企业向国外大量出口产品的倾向 由于发展中国家的企业技术水平在不断提高,中间体企业的生产成本已大大降低,更因同行间压价竞销,造成国外对我国化学品提出的反倾销案件增多。表1是近几年国外对我国化学品提出反倾销的情况。 可以看出,从1999年起,我国出口量大的精细化学品较多涉诉国外反倾销。当然,这其中也有针对我国不合理的非市场经济国家待遇因素的存在。但最主要的是,国内企业要破除陈旧观念,加强协调合作,积极应诉,抓住反击良机也能转败为胜。 相应地,我国也绝不能忽视国外产品的倾销。近年来,为维护民族企业的发展,针对一些国外企业巨头向我国大量出口产品,我国也对一些化工产品(共13种,详见表2)进行了反倾销调查。这也是保证国内企业健康、稳定发展的一种手段。 加入WTO后,在市场准入方面我国企业稍感宽松。但一些国家为了保证国家安全、防止欺诈,从保护人身健康、动植物安全、生态环境出发,进行贸易保护,设下了诸多贸易壁垒。其中技术贸易壁垒(TBT)占25%,而发达国家则更注重绿色壁垒、信息壁垒、认证壁垒、检验壁垒、标识壁垒、包装壁垒、社会责任和劳工条件壁垒等。技术壁垒的特点是:技术标准要求高、认证费用高、检验程序复杂。也是由于这些因素,致使我国在向国外大量出口中间体时屡受困扰。如:靛蓝用于牛仔裤的染色,我国靛蓝出口量占世界需求的90%,但国外现在以本国产品是无污染的生物转基因工程产品为名抵制进口我国产品;国外要求杂质二苯呋喃的含量不得高于1～5ppb,而国内企业还难以达到这个标准。 近年来,跨国公司采购部门在我国采购时,通常首先要求企业通过ISO 9000、14000的认证,工厂的外部环境和内部运行也都要达到一定标准。对医药中间体的采购还要求cGMP认证,否则就无法成交。采购中间体时,他们在价格上以发展中国家的标准来衡量,而在质量和标准上则沿用老的发达国家标准。当前,世界级医药和农药企业正转向从我国等发展中国家采购中间体,因此,上述要求应引起国内企业的足够重视。 2 国外对硝基氯化苯的合成 科学家在对目标化合物进行合成研究时,一般都注重化合物的收率,而忽视了副反应生成的其他物质,甚至把这类物质当作三废来处理,这些即是被遗弃的资源。 不同时期、不同产品创造的价值也各有不同。科学家需根据市场价值选择最经济合理的工艺路线来制造目标产物。如:氯苯硝化时的产物有对硝基氯化苯和邻硝基氯化苯,1998年前,对硝基氯化苯用途广泛且价格较高,所以科研单位积极研究硝化反应并使之较多的得到对硝基氯化苯,而现在恰恰相反,邻硝基氯化苯的售价是对硝基氯化苯的4倍;以前,在生产3,4-二氯苯胺的过程中把同时生成的2,3-二氯硝基苯当作废物处理(见反应Ⅰ),但如果经过反应Ⅱ可得到2,3,4-三氟硝基苯,其售价比3,4-二氯苯胺高4倍;药物氯霉素是由起始原料乙苯经硝化反应制得的(见反应Ⅲ),副产物邻硝基乙苯最初作为三废被处理掉,后来作为溶剂出售,但若将其还原为邻氨基乙苯,就可用来合成吲哚(见反应Ⅳ),且途径极为简捷,其成本和质量也均是最佳的。 这方面的例子非常多。有的副产物本身可能看起来无用途,但经过几步反应,很可能就变成有价值的产物。这既减少了对环境的污染,更对现代工艺的产物链大有益处。所以研发人员和产品设计人员应具备市场眼光,通过广泛的市场调查,把技术和市场充分结合起来。 3 手性化合物为药物的应用提供了可能 药物中常常含有手性分子,而手性分子具有的两种形态在毒性和生理活性等方面往往存在很大差别。20世纪60年代就曾因此造成过酞胺哌啶酮(反应停,一种孕妇使用的镇定剂,已被禁用)灾难,导致1.2万名婴儿的生理缺陷。因此,能够独立地获得手性分子的两种不同镜像形态极为重要。不对称合成即是在手性助剂的帮助下将反应物分子中的非手性单元转变成手性单元,使有用的旋光异构体成为主要产物。手性纯化合物的合成是近几年有机合成中最受关注的领域。2001年,不对称合成获得诺贝尔化学奖,又一次证明了手性纯化合物的合成在当今科学界的重要地位。 3.1手性化合物带来的巨大商机 近年来,各国相继推出关于新药审批的新规定:对于含有手性分子的药物倾向于发展单一对映体产品,鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物。对于申请新的外消旋药物,则要求对两种对映体必须提供详细的生理活性和毒理数据,不能作为相同物质对待。这也使单一