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核苷和核苷酸类药物耐药于乙型肝炎的治疗进展 抗癫痫药物和抗癫痫药物（nas）对慢性肝炎的治疗非常重要。与未发生耐药的患者比较,耐药不仅可导致疾病进一步进展,并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌(HCC)的风险;还会加大后续治疗的难度,增加长期治疗的医疗成本。因此,耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。近年来,我国、亚太、欧洲和美国肝病学会先后对慢性乙型肝炎诊治指南或共识进行了更新,对NAs耐药的预防和管理提出了新的认识和建议。2008年我国有关专家曾发表《乙型肝炎病毒耐药专家共识》(以下简称《共识》),并在2009年更新,国内许多专家曾对此《共识》提出宝贵的意见和建议,并对目前我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗中较为普遍存在的耐药问题感到担忧。因此,由《中国病毒病杂志》、《中华传染病杂志》、《肝脏》和《临床肝胆病杂志》发起,《传染病信息》、Infection International(electronic edition)、《实用肝脏病杂志》、《中国病原生物学杂志》、《中国肝脏病杂志(电子版)》、《中国实用内科杂志》、《中国预防医学杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中华临床感染病杂志》和《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》参加,组织专家撰写《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》一文。 1 对慢性慢性私家车干预的重要性 目前我国用于治疗慢性乙型肝炎的NAs主要有4种:拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)。在欧美及亚洲的一些国家和地区,还有替诺福韦酯(TDF)等。由于不同NAs的抗病毒效力和耐药基因屏障(genetic barrier)不同,这些药物长期治疗的耐药率差异显著。根据现有临床试验数据,对于初治慢性乙型肝炎患者,LAM治疗1年的耐药率为24%,治疗5年的耐药率高达70%。LdT治疗2年,HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的耐药率分别为25%和11%。ADV治疗5年,HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42%和29%。我国报道,ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%。日本和中国香港报道,ETV治疗3年时的耐药率为1.7%和1.2%。TDF的两次Ⅲ期临床试验结果表明,426例慢性乙型肝炎患者(其中176例HBeAg阳性,250例HBeAg阴性)用TDF单药治疗至144周时,34例(8%)HBV DNA水平≥400拷贝/ml(69IU/ml),其中10例于32~120周停用TDF,20例于72~96周间加用恩曲他滨,4例HBV DNA水平≥400拷贝/ml(69IU/ml),但均未检测到相关的耐药位点突变。 目前,我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中,存在多种不规范的治疗情况,包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药,以及耐药后不合理加药或换药等。在欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区,NAs初治患者中,高效、低耐药NAs使用比例达80%~90%,而在我国大陆,81%的患者仍用低效、高耐药NAs初始治疗,其中30%使用LAM,35%使用国产ADV。对我国大陆110个城市741家医院的684份有效问卷分析显示,LAM经治慢性乙型肝炎患者占39.6%。这除与我国患者的经济条件有关外,还与医务人员对耐药重要性的认识不足有关。 NAs治疗长期抑制病毒复制,能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,从而延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及并发症的发生。Sung等的荟萃分析显示,与不治疗组相比,用LAM治疗能使HCC发生风险降低78%(相对风险为0.22)。与未发生耐药患者比较,耐药不仅使已取得的治疗效果(如组织学改善)丧失,还可导致肝脏病变急剧恶化,使疾病加速进展为肝衰竭,增加肝移植率、HCC发生率和病死率。同时,交叉耐药、多药耐药等使后续治疗方案变得更为复杂和困难,并可能增加发生终末期肝病的风险。 2 抗胆红素和抗胆红素药物的药物特性和反应规律 2.1 突变病毒株对药物的敏感性 药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变,导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降。原发耐药突变株对药物的敏感性降低,但其复制能力低于野毒株。 2.2 缓慢或代际疼痛综合征疼痛综合征的替代 2.4 表型抗炎剂 在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变,使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)。 2.5 交叉耐心交叉伤口 2.7 没有应用程序的回答primianonresource 在依从性良好的情况下,用NAs治疗3个月(12周)时,HBV DNA下降1lg IU/ml。 2.8 lg率/ml 在依从性良好的情况下,治疗至6个月(24周)时,仍能检测到HBV DNA,但下降1lg IU/ml。判定