泰拉霉素对猪和牛的临床应用.docxVIP

泰拉霉素对猪和牛的临床应用 呼吸道感染是兽医中最难控制的一种，对动物和牲畜的生产有重大的危险。目前,大环内酯类抗生素是用于治疗猪、牛的呼吸道感染的一类常用药物,其中在我国广泛使用的有泰乐菌素和替米考星。虽然这2种药物的使用都取得了良好的效果,但是随着使用时间的延长,在很多地区出现了不同程度的耐药性,而且这2种药物通常采用拌料或饮水给药方式,一般需要多次重复给药才能发挥药效。因此,市场上急需对呼吸道感染高效、安全、广谱、低残留的新型抗菌药物。泰拉霉素以其抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药便可完成整个治疗过程等优点,一经问世便引起了人们的广泛关注。 泰拉霉素(Tulathromycin),又称土拉霉素、托拉菌素,是2002年由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素,其商品名为瑞可新(Draxxin)的10%泰拉霉素注射液于2004年在欧盟和美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。目前,泰拉霉素主要用于由敏感菌引起的猪和牛的呼吸系统感染性疾病。笔者对泰拉霉素的理化性质、作用机制、抗菌活性、药动学和药效学、急慢性毒性及药物残留等方面进行了综述,旨在为该药在兽医临床应用提供参考资料。 1 氮杂内酯环同分异构体的形成和断裂 泰拉霉素的分子式为C41H79N3O12,分子量为806.23,在溶液中由15员的氮杂内酯环A和13员的氮杂内酯环B 2个同分异构体以9∶1的比例形成混合物(图1),2个同分异构体可以通过C11和C13内酯键的形成和断裂进行转化。此外,2个异构体都含有3个碱性的氨基,在溶液中呈强的电负性,有利于穿透革兰氏阴性菌的外膜。 2 泰拉素的适应证 泰拉霉素与其他大环内酯类抗生素一样,都是与细菌核糖体50S亚基结合,阻断了与信使核糖核酸(t-RNA)的结合,从而抑制细菌蛋白质转肽的合成,使肽链的合成和延长受阻,影响细菌蛋白质的合成,最终导致细菌分化死亡。泰拉霉素是广谱抗菌药,对一些G+和G-细菌具有抗菌活性,尤其对引起牛和猪呼吸系统疾病的病原菌十分敏感,如胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴斯德菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌(睡眠嗜血菌)、肺炎支原体、副猪嗜血杆菌、支气管败血性博德特氏菌等。 Godinho等对1999~2002年美国爆发的牛和猪呼吸道疾病的分离菌株进行了泰拉霉素最低抑菌浓度试验(MIC)。结果表明,泰拉霉素对巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌分离株的MIC90为2 μg/ml,对牛多杀性巴氏杆菌的MIC90为1 μg/ml,对猪多杀性巴氏杆菌的MIC90为2 μg/ml,对昏睡嗜血杆菌的抑菌浓度范围是0.5~4 μg/ml,对胸膜肺炎放线杆菌的抑菌浓度范围为4~16 μg/ml。泰拉霉素对牛和猪呼吸道病原体MIC90评价试验如表1所示。 泰拉霉素由于具有3个碱性的氨基基团,因此体外抗菌活性受pH的影响较大,因此将培养基的pH控制在7.2~7.4是获得稳定的最小抑菌浓度的一个关键因素。此外,不同于传统的大环内酯类抗生素多为抑菌药,泰拉霉素表现出良好的抑菌和杀菌双重活性。最低杀菌浓度(MBC)和最低抑菌浓度(MIC)相同的菌株约占分离菌株的70%。 3 药动学特性参数 任何抗生素的抗菌作用都取决于其药动学和药效学特征。泰拉霉素的药代动力学特征为:给药后吸收迅速,消除缓慢,表观分布容积(Vd)大,生物利用度高,外周组织浓度高于血浆浓度。除广泛的组织分布和良好的细胞渗透能力等重要代谢动力学特征外,泰拉霉素能在免疫细胞中聚积,也是其重要特征。泰拉霉素在肺组织中的药物浓度始终高于血药浓度,药物在肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞中聚积,随后从这些细胞中缓慢释放。 Nowakowski等测定了泰拉霉素在牛体内药动学参数和肺组织内药物浓度,结果表明单次2.5 mg/kg体重在颈部皮下注射给药后,泰拉霉素吸收迅速而且完全,给药15 min后血药浓度达峰值,在肺内维持较高而且持久的药物浓度,相对生物利用度超过90%,清除率(CL)为170 ml/(kg·h)。泰拉霉素在全身各组织分布广泛,表观分布容积(Vd)为11 L/kg,Vd大主要是因为泰拉霉素在牛体内的消除半衰期很长,在血浆中2.75 d,肺内8.75 d。去势牛和母牛的药动学参数没有差异。 Benchaoui 等对泰拉霉素在猪体内的绝对生物利用度和肺组织内的分布进行了研究,给猪肌肉注射或静脉注射2.5 mg/kg的泰拉霉素,结果表明肌肉注射给药后15 min,血药浓度达峰值616 ng/ml。血浆中表观平均消除半衰期75.6 h;静脉注射给药后,血浆清除率(CLp)为181 ml/(kg·h),稳态表观分布容积(Vss)为13.2 L/kg ,消除半衰期为67.5 h。肌肉注射的生物利用度大于87%,肌肉注射/静脉注射的肺