内源性胍丁胺在抗复吸药物中的应用.docxVIP

内源性胍丁胺在抗复吸药物中的应用 1999年在香山会议上，我们提出了一些关于预防复吸药物的建议，即使用化学免疫法解毒。用氨基乙二醇抗剂切断毒性和受体的结合。内源性丁基二胺对氨基乙酸钠物质的抗剂性和成分的适应，以及中药的对症治疗。根据这些设想和本实验室的工作基础, 2000年我们进行了以下几方面的研究。 1 预防复吸治疗的应用研究 1.1 ntx的通过培养 纳曲酮 (naltrexone NTX) 是我国目前防复吸辅助治疗唯一可用的药物。在临床应用已有4 a之久。尽管NTX属长效药物, 但仍需每日服用, 加之疗程长个月和病人依从性差导致临床脱失率很高。能坚持用药0.5 a以上的病人仅占用药总人数的20%-30%。因此, 1998年我们与上海医学工程院合作开发NTX微球缓释制剂, 预定目标为一次注射维持有效时间30 d左右。已完成的研究结果如下: 1.1.1 plga微球 以聚乙交丙交酯 (poly lactic/glycolic acid, PLGA) 为辅料, 制成含药量30%, 粒径50-150μm, 包封率80%-83%, 得率为55%的微球。体外溶出试验结果显示, 在pH=7.4的磷酸缓冲液中可持续释放1个月以上, 稳定释放约25 d左右。 1.1.2 关于药物效率的研究 1.1.3 血药浓度及有效浓度 用高效液相一电化学检测法测得大鼠sc NTX微球缓释制剂25-50 mg·kg-1, 血药浓度达峰时间5-7 d, 有效浓度维持时间25-30 d。犬肌肉注射 (im) NTX微球缓释制剂300mg·kg-1后血药浓度在给药后d1和d5出现两次高峰, 稳定释放期不明显, 有效浓度维持时间在20-25 d。 1.1.4 大鼠体内微球的降解 大鼠和犬注射局部的肉眼观察和病理检查均未发现明显的刺激反应, 组织相容性良好。大鼠体内的微球在给药后50 d内完全降解;犬体内的微球在给药后d31的残留量约为给药量的30%。 1.1.5 犬和犬之间有效时间的测定 (1) 犬im给药早期释放过快, 稳态释放期过短, 推论人用有效时间达不到预定目标。但人与犬之间可能有种族差异; (2) 注射量过大, 辅料吸收缓慢, 完全降解需50 d以上。 1.2 试验和结果试验1 噻诺啡是我所合成的阿片受体部分激动剂, 是丁丙诺啡的同系化合物。原是为研究口服有效的强效镇痛药为目的而合成的。初步试验结果显示, 在动物实验中显示有较强的镇痛作用, 在小鼠热板法、大鼠热辐射甩尾和甲醛致痛法上的镇痛ED50值分别为0.86 mg·kg-1±s 0.52 mg·kg-1(sc) 、3.48 mg·kg-1±s 1.24 mg·kg-1(sc) 和0.15mg·kg-1±s 0.07 mg·kg-1(sc) ;最大镇痛百分率分别为81.7%、79.3%和100%, 比丁丙诺啡 (40.67%) 强。噻诺啡灌胃 (ig) 吸收好, ED50剂量ig/sc比值为2.5倍, 丁丙诺啡为12.18倍。有效时间为93 h (小鼠醋酸扭体法) , 与丁丙诺啡相似。给大鼠和猴连续用药3个月 (sc, 剂量递增法〉, 未发现有身体依赖潜能, 精神依赖也较丁丙诺啡轻, 在自身给药和替代试验中主要表现为阿片受体拮抗剂效应。与此同时, 在上述试验中还发现噻诺啡能快速耐受和拮抗吗啡作用有效时间长达数天之久, 并且对猴的有效剂量很小 (仅5 mg·kg-1, sc) , 因此考虑是否可以将噻诺啡用于防复吸辅助治疗。初步试验结果如下: 1.2.1 氢埃托啡dhe对d91,sc,或机构d9的影响 噻诺啡1 mg·kg-1, iv, 或3 mg·kg-1, ig, 单次给药后d7和d15, 分别给二氢埃托啡 (DHE) 0.5 mg·kg-1, sc, 或吗啡24 m·k-1, sc (均为镇痛ED99的剂量) , 两者的镇痛百分率分别下降至13.4%和28.5%。表明噻诺啡与吗啡和DHE有交叉耐受, 并且持续作用时间很长。 1.2.2 噻诺啡的用量 小鼠ig噻诺啡或NTX后立即sc吗啡600 mg·kg-1(LD99剂量) , 观察动物死亡发生率。两药抗吗啡致动物死亡的ED50值分别为11.7 mg·kg-1±s 2.4 mg·kg-1和22.0 mg·kg-1±s 8.4 mg·kg-1;如ig给药后1 h, 再注射吗啡相同剂量, 两药的ED50值分别为0.4mg·kg-1±s 0.2 mg·kg-1和6.5 mg·kg-1±s2.8 mg·kg-1。噻诺啡的剂量比NTX小16倍, 表明噻诺啡抗吗啡作用明显比NTX强。本实验还提示噻诺啡ig吸收很快, 与吗啡同时给药也能起效。 噻诺啡对抗小鼠吗啡依赖形成有剂量依赖性, 单次给药2.5 mg·kg-1, ig后1 h, 给吗啡2.5-50mg·