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生物活性肽对肠黏膜系统组成及其免疫机制的影响 生物活性物质具有促进人体生理和代谢的功能，如抗微生物活性、促进细菌和免疫活性、易于消化和吸收，具有很高的食用安全性。这是国内外的研究热点之一。近年来就生物活性肽对细胞因子和免疫信号途径影响的研究越来越有力地证明,生物活性肽可以通过改变细胞因子网络来影响机体免疫,因为细胞因子与SIg A和Th细胞关系非常密切,其可能作为一个复杂的网络操纵着整个免疫系统。肠黏膜作为一个巨大的外环境表面,是机体与环境进行各种信息交流的重要场所。 本文首先概括当前生物活性肽的研究现状,在从肠黏膜系统组成及其免疫机制的角度,结合前期的研究工作,就生物活性肽对SIg A、Th细胞及其细胞因子以及免疫信号途径影响的相关研究进行介绍。同时根据国外学者近期研究的成果,提出研究生物活性肽与机体免疫的作用关系的发展趋势。 1 乳源性生物活性肽 1902年,英国科学家Bayliss等从动物胃肠中发现了促胰腺素,这是人类第一次发现活性肽类的物质。到目前为止,大量的研究证实,生物活性肽可以小到只有两个氨基酸的二肽,也可以大到复杂的长链或环状多肽,而且有的还被糖苷化、磷酸化或酰基化等形成具有显著生物学功能的衍生物。生物活性肽按来源可以分为内源性生物活性肽和外源性生物活性肽。前者主要指机体内分泌的一些肽类激素以及组织蛋白的一些酶解产物等;后者则是指直接来源于动植物和微生物体内,或由它们体内的蛋白质间接水解得到的一类活性肽片段,以及通过生化方法或基因重组技术合成的功能性肽等,比如乳中的酪蛋白、海洋类蛋白、大豆蛋白及各种醇溶蛋白经水解后得到的一些生物活性肽。牛乳中因含有丰富的蛋白质,包括酪蛋白、乳清蛋白、乳白蛋白、乳球蛋白、乳铁蛋白和一些具有重要生理功能的酶类,使得牛乳成为迄今为止生物活性肽的最大来源,如阿片肽、酪蛋白磷酸肽(casophospho peptide,CPP)、酪蛋白糖巨肽(casein glycomacropeptide,CGMP)、磷酸肽以及免疫刺激肽等。乳及乳蛋白是人类赖以生存、经过长期进化保留给人类的营养和维持人类健康的重要的动物蛋白质,目前乳源性生物活性肽对人类健康的关系基础理论研究以及开发应用的研究已成为一个热点研究领域。 众多的研究表明生物活性肽的制备方法集中在:从特定生物体中获取各类内源性的天然活性肽;利用酶法降解蛋白质得到外源性生物活性肽;根据已知的生物活性肽的一级结构利用基因工程技术或化学合成法得到生物活性肽。现在也可以通过化学合成来得到一些风味活性肽等。目前已经有许多研究分别利用以上方法制备得到了各种生物活性肽。1962年,Cohen最早建立从小鼠颌下腺提取制备EGF的方法,并验证了这种生物活性肽可以促进新生小鼠门齿的长出。随着对EGF需求量的增加,从生物体内获取的EGF的量是极为有限的,目前市面上的EGF大多是通过基因工程技术来制备的。Bouhalab等首次在膜反应器中利用胰蛋白酶从乳源蛋白中水解得到CMP,对生物活性肽的连续化生产和分离进行了初步探索。近期本实验室李博智等利用谷氨酰胺转氨酶(TGase)结合微滤技术从乳清中分离纯化CGMP。通过实验得出最佳酶反应条件为乳清粉浓度8%,谷氨酰胺转氨酶浓度7U/g,p H6.5,温度39℃,反应时间为80min,最后经微滤可得到纯度为70%左右的CGMP。因此,对生物活性肽的制备以及实现产业化的技术还需深入地探讨和研究。 2 黏膜面积及密度 肠道不仅是人体内最大的消化器官,同时也是最大的免疫器官。人体肠道内的黏膜总面积约为300m2,是人体内环境与外环境间直接交流的巨大的界面。在所有黏膜系统中,肠黏膜系统是非常重要的,其免疫机制在体液免疫和细胞免疫的基础上又具有其特殊性和复杂性,目前还没有得到更为清楚的认识。 2.1 肠道免疫的特性 免疫系统分为天然免疫系统和获得性免疫系统。肠道免疫系统是由三道防线构成分的:第一道防线在整个肠黏膜免疫中起到机械屏障的作用,肠道正常菌群对抗进入消化道的病原微生物;第二道防线的主要成员是肠道上皮组织,其上不仅分布有一黏液层,而且还能分泌各种各样的抗微生物活性肽来保护肠黏膜不被损害;第三道防线中的“卫士”是指肠道中的免疫系统和免疫组织。这三道防线都参与天然免疫应答,获得性免疫应答只发生在第三道防线中,天然免疫虽然在外来者侵入肠道后迅速引发,它这种免疫不是特异性的,而获得性免疫不仅是特异性的,而且还保留记忆性。 肠道含有一个特殊的淋巴组织——肠关联淋巴组织(G A L T),在肠道免疫的第三道防线中起着重要作用。GALT又由分散成分和凝集成分组成,分散成分包括上皮淋巴细胞(IEL)和固有层淋巴细胞,而凝集成分包括PP(Peyer’s patch)和肠系淋巴结。PP是含有凝集淋巴细胞的淋巴组织,存在于P P表面上皮细胞中的