布南色林及其主要代谢产物在中国健康受试者中多剂量药动学研究.docxVIP

布南色林及其主要代谢产物在中国健康受试者中多剂量药动学研究 氨基苯鲁宾是一种新型口服抗高血压药物，主要用于切断氨基b2受体和5-羟色胺受体。在国外进行的临床试验显示布南色林具有良好的耐受性, 对精神分裂症阳性阴性症状均有显著良好的疗效, 且很少引起锥体外系等副反应, 与其他同类药物相比也少见糖脂代谢异常。布南色林主要由CYP3A4代谢成为N-去乙基化布南色林并从体内消除, 其中尿液占59%, 粪便占30%。2008年, 布南色林2008年于日本上市, 目前国产布南色林尚未批准, 国外对布南色林的药代动力学研究较少, 国内研究尚属空白。本试验考察20例中国健康受试者多次口服布南色林后布南色林和N-去乙基化布南色林的体内药代动力学特征, 旨在为布南色林在中国临床用药提供参考依据。 1 材料和方法 1.1 年1月至2013年1月 受试制剂:布南色林片 (丽珠集团丽珠制药厂, 4 mg·片-1, 批号 有效期至2013年1月) 。布南色林对照品 (含量99.5%, 批号 丽珠集团丽珠医药研究所提供) , N-去乙基化布南色林对照品 (含量99.5%, 批号 丽珠集团丽珠医药研究所) , 内标布南色林D对照品 (含量99.5%, 批号 丽珠集团丽珠医药研究所) 。 1.2 试验前体格检查 健康志愿者20例, 男女各半, 平均年龄为 (22±2) 岁, 身高为 (164±6) cm, 体重为 (55±5) kg, 体重指数为 (20.42±0.93) kg·m-2。试验前试验方案经广州市脑科医院伦理委员会批准。志愿者本人签署知情同意书后, 进行体格检查, 胸透、心电图、血压、血生化以及血尿常规检测并各项指标均正常。受试者无躯体疾病, 无吸烟、饮酒史, 受试前3个月内未参加过其他药物试验, 1个月内没有服用任何药物。 1.3 分组、处理和储存 受试者随机分为两组 (4 mg组和8 mg组) , 每组10人 (男女各半) , 连续服药7 d:4 mg组每日2次 (早、晚各1次) , 每次1片, 8 mg组每天早上1次, 每次2片, 用250 m L温开水送服。于第5、6、7天早晨服药前和第7天早晨服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60 h采集肘静脉血4 m L, 置于肝素化的试管中, 3 500 r·min-1离心10 min分离血浆置-20℃储藏备用。受试者于试验前1日和试验期间均禁止饮用酒类、咖啡类饮料和果汁, 不能进行较为剧烈运动。整个试验过程均在医师和护士监护下进行, 并于给药后不同时间监测受试者的生命体征和出现的不良反应, 用于评价药物的耐受性和安全性。 1.4 检出限、精密度、准确度、回收率和基质效应 本试验采用高效液相色谱-质谱联用 (HPLC/MS/MS) 同时检测血浆中布南色林和N-去乙基化布南色林的药物浓度。 色谱柱:美国Agilent Eclipse plus C18(4.6 mm×150 mm, 3.5μm) ;流动相:乙腈-水 (87∶13, V∶V, 含0.005 mol·L-1甲酸铵和0.1%甲酸) ;流速:0.5 m L·min-1;柱温:40℃。质谱条件:电喷雾电离源 (ESI) , 正离子化, 毛细管电压4 000 V, 喷雾气压力344.75 k Pa, 干燥气体流速10 L·min-1, 干燥气体温度350℃。扫描方式为选择性离子监测, 布南色林m/z 368.2→297.2, 碰撞能量27单位, 裂解电压145 V, 四级杆捕捉时间0.2 s;N-去乙基化布南色林m/z 340.2→297.1, 碰撞能量30单位, 裂解电压145 V, 四级杆捕捉时间0.2 s。电子倍增器400 V。进样量为4μL。 含药血浆0.5 m L加入饱和碳酸氢钠水碱化后, 采用醋酸乙酯-二氯甲烷=4∶1混合提取剂3 m L进行液-液萃取, 有机层经离心后吸出真空干燥, 加入流动相混合溶液200μL溶解, 取上清液进样。 布南色林及其代谢物N-去乙基化布南色林的线性范围均为0.01~2.0 ng·m L-1, 回收率分别为65.8%~70.1%和78.1%~86.1%, 基质效应分别为93.3%~97.8%和98.0%~109.3%, 无基质效应。方法学日内、日间精密度分别7.9%和8.0%, 相对误差分别为-4.1%~0.4%和-1.8%~3.5%。经验证此法精密度、准确度、回收率和基质效应均符合方法学要求。 布南色林及代谢物血浆样品在室温放置24 h、反复冻融、-20℃冻存30天和处理后室温放置24h均有较好稳定性。 1.5 药代动力学参数 本试验采用DAS2.1.1对布南色林和N-去