角蛋白的基因表达及其对感染性皮肤病的影响.docxVIP

角蛋白的基因表达及其对感染性皮肤病的影响 1 角蛋白的结构及发育时期 中间纤维（if）与微丝和微管一起形成细细胞骨架。直径大小介于微丝和微管之间，if蛋白根据氨基酸序列和蛋白质结构进行了特定的组织和细胞。角蛋白(keratin)是最大的IF亚组,分属I型和II型IF蛋白。在国内外学术论文中还广泛使用“细胞角蛋白(cytokeratins,CK)”一词,CK通常指位于上皮组织细胞质内的角蛋白。 角蛋白是由50多个成员组成的蛋白家族,在特异性分化的组织中表达,其结构组织与其他的IF蛋白相似(图1),中间是α-螺旋区域,两端为非螺旋的头部和尾部区域。两端的结构域包含了大多数的调控序列如磷酸化和糖基化位点,也是不同角蛋白分子间结构异质性的区域。根据角蛋白的等电点可分为I型和II型,I型角蛋白的等电点为4.9~5.4;II型角蛋白的等电点为6.5~8.5。I型即酸性角蛋白,包括17种上皮细胞角蛋白K9、K10、K12~K20、K23~K28和11种毛发角蛋白K31、K32、K33a、K33b、K34~K40,除了K18都由12号染色体编码;II型即中性角蛋白,包括20种上皮角蛋白K1~K5、K6a、K6b、K6c、K7、K8、K71~K80和6种毛发角蛋白K81~K86,由17号染色体编码。角蛋白是包括至少1种I型和1种II型的角蛋白分子组成的由非共价键结合的异二聚体(图2)。不同的角蛋白在不同器官或组织的上皮细胞和皮肤毛发内表达(表1),某些角蛋白的表达还随细胞的分化而产生差异。 2 k8/k131和krt1 角蛋白对上皮细胞有重要的保护作用,它为上皮细胞和组织提供支架从而维持了细胞或组织结构完整性、确保了机械耐受性、建立了细胞极性,在各种流体静力学压力变化下保护细胞和组织。除了机械保护功能,角蛋白还参与细胞信号转导、决定细胞大小、翻译控制、细胞增殖调控、细胞特异性的细胞器运输、恶性转化和各种应激反应。细胞通过角蛋白表达的改变来应对应激反应,如应激状况下,简单上皮角蛋白K8/18的水平增加2倍,可增强对肝脏细胞的保护作用。在皮肤伤口愈合期间分化的表皮角蛋白形成细胞快速抑制K1和K10的表达,同时诱导K6、K16、K17的表达。K8/K18磷酸化后可以与14-3-3蛋白结合从而参与细胞信号转导。尽管调节细胞增殖和细胞大小的机制目前仍不十分清楚,但m TOR途径和14-3-3蛋白已显示出重要作用。近年来有研究发现,某些角蛋白的表达改变对细胞大小和增殖有较大影响,例如K17有调节细胞大小的作用,抑制角蛋白形成细胞的K17表达时可表现为细胞缩小和总蛋白的合成减少。角蛋白与黑色素体的运输和定位有关,可以调节黑色素存在的AP-3复合物的可用性和定位,还调节马达蛋白与AP-3囊泡的相互作用,从而影响黑色素体和膜蛋白的运输,角蛋白与14-3-3蛋白的相互作用也可以对黑色素运输进行调控。角蛋白参与对各种类型应激和凋亡的耐受,如K8突变过度表达使个体对应激诱导的肝损伤和凋亡的易感性增加。 大部分与角蛋白相关的疾病是由基因突变引起的,KRT1和KRT10突变可以引起皮肤过度角化症;KRT3和KRT12突变在1995年第一次被确定可引起Meesmann’s角膜营养不良症(Meesmann’s corneal dystrophy,MCD);KRT4和KRT13突变可引起口腔、生殖道粘膜的白海绵痣;KRT5或KRT14缺乏都能引起单纯大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa simplex,EBS),由于KRT14突变后K14的功能可以由K15来代替,因此KRT14突变引起的EBS症状较轻;KRT6和KRT16突变可以引起先天性甲肥厚I型,伴随掌跖角化症和口腔白斑角化症,KRT6和KRT16不同位点的突变和KRT17突变可引起先天性甲肥厚II型;KRT9突变可引起表皮松解性掌跖角化症;KRT8、KRT18和KRT19突变可使个体对肝脏疾病易感,尤其是K18与肝硬化关系密切。 3 角蛋白和肿瘤 3.1 其他分子中消极影响的活性 角蛋白在不同的正常上皮细胞和皮肤毛发内表达,发挥着极其重要的生理功能,在不同肿瘤组织中也存在特异性表达,但角蛋白如何影响肿瘤的发生尚不明确。有研究报道角蛋白可作用于m TOR途径,对所有角蛋白基因敲除的小鼠研究显示,由于葡萄糖转运体定位异常引起磷酸腺苷活化激酶活化,抑制m TOR途径下游的激酶最终导致小鼠严重发育迟缓甚至胚胎死亡。AKT途径与角蛋白也有明显的相互作用关系,AKT亚基可以调节中间纤维在癌细胞系中的表达,如AKT1的过度表达可以增加K8/18的水平,AKT2可以上调K18。角蛋白在癌症中的异常表达常与AKT/m TOR有关,此通路本身常在浸润性肿瘤中被激活,提高了部分角蛋白介导的AKT在上皮肿瘤发生中有重要