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一氧化氮在心血管疾病中的研究进展 在动物体内，氧化氮（no）是由l-氨酸在一氧化氮酶（nos）下产生的。NOS包括三种同工酶:内皮型(eNOS)、神经型(nNOS)和诱生型(iNOS)。前两种又称为结构型NOS(cNOS),主要存在于内皮细胞和神经细胞,是Ca2+和钙调素(CaM)依赖性的酶。cNOS活性只能维持几秒到几分钟,由它们催化生成的NO量较少,但具有广泛的生理功能,在心血管,NO具有调节血压、扩张血管、抑制血小板聚集和白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞增殖的作用,因此在防止心血管疾病的发生发展方面发挥重要的保护作用。iNOS是在内毒素脂多糖(LPS)和/或细胞因子如:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、γ-干扰素(IFN-γ)等诱导下生成的。一些心血管病变也可能诱导iNOS生成。iNOS存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞及炎症细胞中,是Ca2+和CaM非依赖性的酶。iNOS一经诱导生成,在非调节状态下可持续数小时,诱导产生大量NO,大量NO可与超氧阴离子(O-2)反应生成过氧化亚硝基阴离子(ONOO-),后者是强氧化剂,可造成细胞脂质过氧化,蛋白质酪氨酸硝基化,巯基氧化等,介导多种疾病的发生。 NOS/NO系统在多种心血管疾病的发生发展中发挥了重要作用。现就NOS/NO与心血管疾病之间的关系进行综述。 1 动脉粥样硬化 1.1 enos活性 血管内皮细胞释放的NO能抑制血小板聚集及白细胞黏附在血管壁,抑制血管平滑肌增生,抑制单核巨噬细胞浸润,从而抑制动脉粥样硬化的发生和发展。eNOS活性降低时,NO产生减少,血小板易于黏附聚集,并释放一些活性物质,使血管收缩,动脉内血栓形成,同时血管平滑肌细胞增殖,血管壁增厚,造成管腔狭窄、阻塞,促使动脉粥样硬化的发生和发展。对动脉粥样硬化家兔进行eNOS基因转移,7 d后动脉粥样硬化病变消退。 1.2 动脉社会染色 动脉粥样硬化血管中iNOS表达及活性增加,诱导产生大量NO,使过氧化亚硝酸盐形成和活性增加,导致脂质过氧化和血管损伤,促进动脉粥样硬化的发展。选择性iNOS抑制剂L-NIL治疗高胆固醇血症家兔,能够限制已存在的动脉粥样硬化病变的进展,减少内膜胶原沉积。通过对基因敲除小鼠的研究发现,同单纯apoE敲除小鼠相比,apoE和iNOS基因双敲除小鼠动脉粥样硬化面积显著减少,表明iNOS可能直接促进动脉粥样硬化病变的发展。 动脉粥样硬化斑块中iNOS表达增多,与斑块的不稳定性有关,iNOS可能是斑块破裂事件的积极参与者。Niu等研究发现,iNOS基因敲除小鼠和野生型小鼠喂养致动脉粥样硬化饮食15周后,两组血浆脂质水平、动脉粥样硬化病变大小以及病变部位的细胞密度相似,而野生型小鼠粥样病变部位细胞外胶原含量显著低于iNOS基因敲除小鼠,认为iNOS不影响动脉粥样硬化的发展,但使粥样斑块细胞外胶原减少,使斑块更易破裂。 也有部分研究认为,iNOS在动脉粥样硬化过程中发挥了保护作用。Ihrig等研究发现,同野生型小鼠相比,iNOS基因缺陷小鼠血清胆固醇水平以及动脉粥样硬化斑块的发生率增加。尽管iNOS来源的大量NO有细胞毒效应,但NO的长期增加可抑制新生内膜增生、炎症细胞浸润和新生内膜平滑肌细胞聚集。 1.3 球囊损伤模型 eNOS和iNOS在动脉粥样硬化中的调节作用研究较多,而nNOS在其中的作用研究甚少。近来研究发现,nNOS发挥重要的血管保护作用。对nNOS敲除小鼠进行颈动脉结扎术,表现出新生内膜形成加速及加速的收缩性血管重构,在大鼠球囊损伤模型,选择性抑制nNOS活性显著增加了血管对一系列钙激活剂的收缩反应,加速了新生内膜形成。此外,在apoE敲除小鼠,nNOS的缺陷加速了主动脉血管病变的进展。在上述模型中,血管病变部位的nNOS表达上调,主要位于新生内膜和中层平滑肌细胞。以上的结果表明nNOS在抑制动脉粥样硬化血管病变形成中发挥了重要作用,可能是一种新的抗动脉粥样硬化因子。 2 高血压 2.1 内皮细胞受损 eNOS在正常生理条件下即有表达,内皮细胞可合成、释放NO,激活血管平滑肌内的鸟苷酸环化酶(GC),使cGMP浓度升高,游离钙的浓度降低,血管舒张。正常情况下,内皮细胞不断合成并释放NO到血流和血管平滑肌中,使外周阻力血管维持正常舒张状态,稳定血压。 当各种因素引起内皮细胞受损,NO合成与释放发生障碍,内皮依赖性血管扩张能力减弱,即可引起血压升高。 在高血压病的患者,由于内皮细胞eNOS活性降低,NO合成减少,反过来又加速了高血压的发生发展。此外高血压时,内皮细胞产生的NO和内皮素(ET)失衡是高血压发生发展的又一原因。通过eNOS基因转导技术增加NO产生能够抑制寒冷诱导的高血压,表明NO系统的变化参与高血压的发生。 2.2 血压对大鼠主